Masivní genetická studie ukazuje, co skutečně odděluje a spojuje 14 psychiatrických poruch

Rozsáhlá genomická analýza odhaluje, jak se psychiatrické poruchy shlukují do pěti biologických rodin, odhalují sdílené cesty a přesně ukazují, kde se jejich genetické kořeny rozcházejí.

Studie: Mapování genetické krajiny napříč 14 psychiatrickými poruchami. Obrazový kredit: GrAl / Shutterstock

V nedávné studii publikované v časopise Přírodavědci z Psychiatric Genomics Consortium Cross Disorder Working Group (CDG3) analyzoval genetická data ze 14 psychiatrických poruch, aby posoudil, jak velké genetické riziko je sdíleno mezi poruchami a kolik je specifické pro poruchu.

Identifikovali pět hlavních základních faktorů vysvětlujících v průměru přibližně dvě třetiny genetické variace každé poruchy, i když některé stavy, jako je Tourettův syndrom, si zachovávají podstatnou odchylku specifickou pro poruchu a našli 238 lokusů spojených s alespoň jedním z faktorů zkřížené poruchy, včetně 27 lokusů sdílených dvěma nebo více faktory.

Analýza také identifikovala stovky lokusů, které odlišují páry poruch, zejména ty z různých genomických faktorů, přičemž poruchy v rámci stejného faktoru vykazují velmi málo diferencujících lokusů, což je v souladu se silnou podobností uvnitř faktorů.

Jejich zjištění nabízejí pohled na biologicky podloženou psychiatrickou klasifikaci a léčbu.

Vysoká komorbidita a rozmazané diagnózy

Psychiatrické poruchy jsou extrémně časté, přibližně polovina všech lidí během svého života splní diagnostická kritéria pro jeden nebo více stavů. Mnoho jedinců trpí více poruchami a vysoká míra komorbidity ztěžuje stanovení ostrých hranic mezi diagnostickými kategoriemi. Vzhledem k tomu, že diagnózy jsou založeny spíše na symptomech než na biologických mechanismech, základní příčiny zůstávají špatně pochopeny.

Pokroky v psychiatrické genomice odhalily stovky korelovaných genetických variant, z nichž několik ovlivňuje několik poruch současně. Tato zjištění zdůrazňují podstatné genetické korelace napříč podmínkami, což naznačuje sdílené biologické základy.

Návrh genomické analýzy napříč poruchami

Ve srovnání s dřívějšími snahami o zkřížené poruchy tato analýza těžila z mnohem větší velikosti vzorků a zahrnutí poruch souvisejících s užíváním návykových látek. Protože diverzita předků se v různých souborech dat značně lišila, byly primární analýzy omezeny na účastníky genetického původu podobného evropskému s doplňkovými kontrolami křížení předků, které byly často podhodnoceny, a proto byly interpretovány opatrně.

Vědci sestavili celogenomovou asociační studii (GWAS) souhrnné statistiky pro 14 psychiatrických poruch, čerpané z diagnostických manuálových kritérií az GWAS datové sady založené na těchto kritériích.

Ty zahrnovaly aktualizované výsledky pro osm poruch z dřívějších analýz Cross Disorder Group, jmenovitě anorexii nervosa, poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), porucha autistického spektra, bipolární porucha, velká deprese, obsedantně kompulzivní porucha (OCD), schizofrenie a Tourettův syndrom a šest nově přidaných poruch (poruchy spojené s užíváním alkoholu, konopí a opioidů, úzkostné poruchy, posttraumatická stresová porucha (PTSD) a závislost na nikotinu).

Velikosti vzorků se lišily a většina analýz byla omezena na lidi s evropským genetickým původem, aby byla zajištěna statistická srovnatelnost. CDG3 představuje podstatné zlepšení statistické síly a pokrytí nepořádku ve srovnání s dříve CDG1 a CDG2 analýzy.

Bylo použito několik analytických rámců. regrese skóre nerovnováhy vazby (LDScs) byl použit k odhadu genetických asociací mezi poruchami v celém genomu. Popcorn hodnotil genetické korelace mezi předky, aby vyhodnotil zobecnitelnost. MiXeR, bivariační model kauzální směsi, kvantifikoval celkový počet sdílených kauzálních variant bez ohledu na směr účinku.

Modelování genomických strukturních rovnic (genomický SEM) identifikovali latentní genetické faktory, které jsou základem sdíleného rizika napříč poruchami. Tento přístup hodnotil různé modelové struktury, včetně pětifaktorového korelovaného modelu a hierarchického p-faktorového modelu reprezentujícího obecnou psychopatologii. Lokální analýza asociace kovariancí (LÁVA) zkoumal regionální genetické korelace napříč 1 093 vazebnou nerovnováhou (LD)- nezávislé genomové oblasti, které identifikují hotspoty, ve kterých více poruch sdílí místní genetickou architekturu.

Studie také používala případový případ GWAS (CC GWAS) identifikovat lokusy, které odlišují poruchy, přičemž téměř všechny lokusy rozlišující poruchy se vyskytují mezi poruchami přiřazenými různým genomickým faktorům a téměř žádné se nevyskytují mezi poruchami v rámci stejného faktoru, což podporuje strukturu faktorů.

Společně tyto metody triangulovaly genetický přesah z globálního, regionálního, funkčního a loci-specifického hlediska.

Sdílené a pro poruchu specifické genetické riziko

V celém genomu LDScs analýzy ukázaly rozsáhlé genetické překrývání napříč 14 poruchami, které tvoří shluky zvláště silné korelace, jako je velká deprese s úzkostí a PTSDa schizofrenie s bipolární poruchou.

Analýzy zkřížených předků ukázaly, že některá zjištění, jako je schizofrenie, se zdála konzistentnější napříč datovými soubory podobnými Evropě a východní Asii. Naproti tomu jiní, jako např PTSD a velká deprese, vykazovaly slabší mezipopulační konzistenci a zůstaly omezeny nedostatečnou statistickou silou.

Analýzy MiXeR odhalily, že poruchy sdílejí více kauzálních variant, než naznačují LDScs korelace, což naznačuje, že většina sdílených variant ovlivňuje poruchy stejným směrem.

Genomický SEM identifikoval pět latentních genetických faktorů, nutkavých (mentální anorexie, OCDTourettova), schizofrenie, bipolární, neurovývojová (autismus, ADHDTourette’s), internalizace (závažná deprese, PTSDúzkost) a poruchy užívání návykových látek (SUD) (alkohol, konopí, užívání opioidů, závislost na nikotinu a menší křížové zatížení z ADHD).

Tyto faktory odpovídaly za většinu dědičnosti každé poruchy, kterou lze připsat jednonukleotidovým polymorfismům (SNP), ačkoli Tourettův syndrom vykazoval podstatnou genetickou variabilitu specifickou pro poruchu.

Faktor p vyššího řádu vysvětlil sdílený rozptyl napříč všemi pěti faktory, přičemž nejsilněji zatěžoval internalizační poruchy, ale s významnou heterogenitou napříč SNPcož naznačuje, že faktory specifické signály zůstávají nezbytné pro zachycení odlišných genetických účinků a že samotný p faktor nestačí k reprezentaci genetické architektury psychopatologie.

Korelace mezi faktory a vnějšími rysy ukázaly smysluplné vzorce, včetně silných vazeb s neuroticismem, citlivostí na stres a sebevražedností, stejně jako zřetelné asociace s kognitivním výkonem a socioekonomickými charakteristikami některých faktorů.

LÁVA analýzy identifikovaly 101 genomických hotspotů, kde mnohočetné poruchy sdílely významné lokální korelace, se zvláště hustým překrýváním mezi velkou depresí, úzkostí, velkou depresí, PTSDa bipolární, schizofrenie.

Směrem k biologicky zakotvené psychiatrii

Tato rozsáhlá analýza ukazuje, že psychiatrické poruchy sdílejí podstatné genetické základy, přičemž velkou část jejich dědičného rizika vysvětluje pět širokých genomických faktorů. Nejsilněji sdílená architektura byla pozorována u schizofrenie, bipolární poruchy a internalizačních poruch, z nichž všechny měly velmi málo lokusů specifických pro poruchu. CC GWAS analýzy, posilující jejich vysoký stupeň genetické podobnosti.

Biologické analýzy ukázaly na odlišné buněčné dráhy, které jsou základem různých faktorů, jako je zapojení excitačních neuronů do schizofrenie a bipolární poruchy a procesy související s oligodendrocyty při internalizaci poruch, přičemž mnoho pleiotropních genů vykazuje zvýšenou expresi v mozkové tkáni plodu a raného věku, což ukazuje na důležité vývojové mechanismy.

Tato zjištění podporují posun směrem k biologicky informovanějšímu psychiatrickému klasifikačnímu systému, který spíše doplňuje než nahrazuje stávající diagnostiku založenou na příznacích.

Mezi silné stránky patří bezprecedentní velikost vzorku, různé analytické metody a integrace celogenomových, regionálních a funkčních poznatků.

Omezení zahrnují nerovnoměrné zastoupení předků, což vyžadovalo omezení většiny analýz na evropské datové soubory; značná variace v GWAS velikosti vzorků; možnost zkřížených rysů asociativních nahušťovacích korelací; diagnostická chybná klasifikace; a různé diagnostické přesnosti napříč studiemi.

Navzdory těmto omezením práce poskytuje komplexní mapu sdílené genetické architektury a identifikuje slibné cíle pro budoucí mechanistický výzkum a terapeutický vývoj.