Mechanismus střevní bakteriální adheze odhalený jako cíl nových terapií kolorektálního karcinomu

Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) je anaerobní bakterie zejména obohacená ve střevní mikrobiotě pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) a může hrát roli v CRC jak kolonizací nádorových buněk, tak potlačením imunitních mechanismů. Pochopení toho, jak tato bakterie dodržuje rakovinné buňky, by mohlo poskytnout klíčové cíle pro vývoj nových protinádorových terapií.

Vědci vedený prof. Georgem F. Gaem z Institutu mikrobiologie Čínské akademie věd (CAS) identifikovali klíčový mechanismus, kterým se F. nukleatum váže na receptory lidských buněk CEACAM1 a CEACAM5, které jsou často nadměrně exprimovány na mnoha typech. rakovinné buňky.

Tato práce byla zveřejněna v Sborník Národní akademie věd 10. září.

Mechanismus adheze mezi Patogenní bakterie a hostitelské buňky představují základní aspekt patogenní biologie. Takové bakterie používají specializované molekuly povrchu zvané adheziny k vytvoření pevného připojení k hostitelským buňkám přes přesné molekulární interakce. Tento proces adheze je dynamicky regulován během infekce, což umožňuje bakteriím přizpůsobit se měnícím se podmínkám. Jak bakterie kontrolují sílu adheze na rozhraní bakterie hostitelů, bylo však až dosud špatně pochopeno.

F. nucleatum využívá jeho adhezinový protein CBPF pro specificky vázání na CEACAM1 a CEACAM5. Zejména, když je zapojen, CEACAM1 také působí jako inhibiční receptor na imunitních buňkách a potlačuje imunitní aktivitu. Vysvětlení toho, jak CBPF interaguje s CEACAM1 a CEACAM5, je proto rozhodující pro navrhování cílených terapeutických strategií, které narušují progresi nádoru poháněnou bakteriemi.

Použití Kryoelektronová mikroskopieVědci vyřešili struktury CBPF s vysokým rozlišením vázané na CEACAM1 a CEACAM5. V komplexních strukturách se CBPF sestavuje jako trimer, přičemž každý monomer váže jednu molekulu CEACAM1 nebo CEACAM5, což tvoří symetrický vazebný vzorec 3: 3.

Vědci navíc pozorovali jiný typ komplexu, kde se objevili dva trimery CBPF navázané na jediný receptorový dimer.

Na základě těchto zjištění vědci navrhli „model suchého zipu“ bakteriální adheze: vysoce flexibilní protein CBPF působí jako strana „smyčky“, interagující s hostitelským receptorem, který slouží jako strana „háčku“ prostřednictvím více vazebných míst. Tento mechanismus umožňuje bakteriím dynamicky upravit sílu adheze při mechanickém stresu, což umožňuje těsné připojení a snadné oddělení, pokud je to potřeba pro přizpůsobení komplexnímu fyziologickému prostředí. Tento model ukazuje, jak bakterie dynamicky regulují adhezi na molekulární úrovni.