Mitochondriální antioxidant zjistil, že řídí metastázy rakoviny prsu

Mitochondrie může být powerhouse buňky, ale montážní důkazy naznačují, že tato organela je také hnací silou rakoviny. Nyní nové důkazy ukazují na mitochondriální metabolitový glutathion, který zdůrazňuje jeho ústřední roli při pomoci buňkám rakoviny prsu odtrhnout se od primárního nádoru, projít tělem a zakořenit v jiných tkáních.

Zjištění patří mezi první, kdo spojuje specifický mitochondrial metabolit k metastázům se silnými důsledky pro studium rakoviny na buněčné úrovni. „Doufáme, že naše práce upozorní na to, jak jsou organely a jejich metabolity relevantní Biologie rakoviny“říká Kivanç Birsoy, vedoucí laboratoře metabolické regulace a genetiky v Rockefelleru.

Záhadné spojení s metastázami

Převážná většina úmrtí na rakovinu je způsobena spíše jejím rozšířením než komplikacemi z původního nádoru. Vědomí s vědomím, že metastázy leží v srdci úmrtnosti na rakovinu, vědci strávili desetiletí snahou identifikovat – a porážku – specifické faktory, které umožňují nepoctivým buňkám odtrhnout se od Primární nádor a kolonizovat zbytek těla.

Metabolity hrají klíčovou roli, přičemž předchozí studie ukázaly, že metabolity laktát, pyruvát, glutamin a serin každý podporuje odlišné stádia metastáz. A protože mitochondrie v rakovinné buňce jsou zodpovědné nejen za generování energie, ale také poskytování metabolitů, není překvapivé, že hrst nedávných studií spojila mitochondriální aktivitu s metastázami v rakoviny prsu, ledvin a pankreatu.

Vědci však nebyli schopni identifikovat přesné mechanismy ve hře. „Mitochondrie mají tisíce metabolitů a bylo obtížné určit, které jsou důležité pro tvorbu a růst nádorů a které zahájí metastázy,“ říká Birsoy.

Buňky pod stresem

Ve své studii nyní Publikováno v Objev rakovinyBirsoy a jeho kolegové využili inovativní strategii, která zahrnovala označování proteinů schopné rozlišit primární nádorové buňky od buněk, které migrovaly z prsu do plic. Tým, vedený postgraduálním kolegou Nicole Delgaudia a postdoktorandským kolegou HSI-Wen Yeh, poté analyzoval metabolity v těchto organelech, aby odhalil, jak se mitochondriální metabolity posunují, když rakovinné buňky kolonizují nová místa.

„Tyto techniky nám umožnily nestranným způsobem vidět rozdíl mezi tím, co je nezbytné v metastázách a tím, co je nezbytné v primárním nádoru,“ říká Delgaudio.

Mezi tisíci mitochondriálních sloučenin vyčníval jeden: Glutathion. Hlavní antioxidant zapojený do snižování oxidačního stresu, zvýšení metabolické detoxikace a regulaci Imunitní systémBylo zjištěno, že hladiny glutathionu stoupaly v metastatických rakovinných buňkách, které napadly plíce. Pro další potvrzení zjištění tým použil techniku prostorové metabolomiky, která jim umožnila vizualizovat distribuci glutathionu přímo v plicních tkáních.

Poté posunuli své zaměření na mitochondriální membránové proteiny a screening na transportéry, které vyčnívaly jako nezbytné pro metastatické buňky rostoucí v plicích. Opět se objevil jasný průkopník: SLC25A39, mitochondriální glutathion transportér. Zjištění uzavřela smyčku a propojila metabolit a jeho transportér na metastázy tím, že prokázal, že mitochondriální glutathion import prostřednictvím transportéru SLC25A39 je nezbytný pro šíření rakoviny.

Birsoy a jeho kolegové také zjistili, jak mitochondriální glutathion řídí šíření rakoviny: ne působením jako antioxidant-účinek vyloučil prostřednictvím několika experimentů-ale signalizací pro aktivaci ATF4, transkripční faktor, který pomáhá rakovinným buňkám přežít v podmínkách s nízkým oxygenem. To také určilo, když je glutathion specificky vyžadován: během časných kroků metastatické kolonizace, když se rakovinné buňky rychle přizpůsobují stresujícímu prostředí nové tkáně.

Známý viník

Tato práce staví Nedávná významná práce Z laboratoře Birsoy. V roce 2021 byl jeho tým první, kdo prokázal, že SLC25A39 je transportér, který přináší glutathionu do mitochondrií; V roce 2023 ukázali, že SLC25A39 není jen transportér, ale dynamický senzor, který reguluje množství glutathionu v mitochondriích a podle toho upravuje tyto úrovně. Když se tedy tento metabolit a jeho mitochondriální transportér objevil v screeningu rakoviny, Birsoy věděl, kam přijmout jeho experimenty dál.

„Protože jsme tento transportér našli dříve a věděli jsme, jak blokovat vstup glutathionu, již jsme měli nástroje nezbytné k prozkoumání jeho role v metastázování rakoviny,“ říká.

Tato zjištění mohou mít klinické důsledky – zejména proto, že tým také zjistil, že vzorky rakoviny prsu od pacientů, jejichž onemocnění se rozšířilo do plic, vykazovaly zvýšenou SLC25A39 a že vyšší exprese SLC25A39 byla silně korelována s horším celkovým přežitím u pacientů s rakovinou prsu. Jednoho dne by malá molekula, která se zaměřuje na tento metabolit blokováním jeho transportéru, by mohla potenciálně zabránit metastázům rakoviny prsu, s menším počtem vedlejších účinků než zametání terapií, které se zaměřují na obecnější buněčné procesy.

V krátkodobém horizontu však článek zdůrazňuje důležitost přibití, jak metabolity v různých kompartmentech fungují v našich buňkách.

„Snažíme se zvýšit přesnost metabolismu,“ říká Birsoy. „Nejde jen o to, aby se hladiny metabolitů stoupaly nahoru a jiné klesaly. Musíme se podívat na organely, přesné kompartmenty, abychom pochopili, jak metabolity ovlivňují lidské zdraví.“