Model AI popEVE: Efektivní upřednostňování genetických variant

Kombinací hlubokých evolučních signálů s daty lidské populace poskytuje model popEVE nový přístup k identifikaci nejškodlivějších genetických mutací. To zvýrazňuje dříve skryté geny onemocnění a poskytuje lékařům nový účinný způsob, jak upřednostňovat varianty v dříve nevyřešených případech.

Studie: Proteomový model pro genetiku lidských onemocnění. Obrazový kredit: Rost9/Shutterstock.com

V nedávné studii publikované v Genetika přírodyskupina výzkumníků pokročilá predikce efektu variant napříč lidským proteomem integrací hlubokých evolučních signálů s omezeními lidské populace, což umožňuje klasifikaci chybných variant pro klinickou genomiku s ohledem na jejich závažnost.

Proč současné hodnocení variant selhává u pacientů se vzácným onemocněním

Přibližně jeden ze čtyř lidí se vzácným onemocněním dostane genetickou diagnózu i po sekvenování celého exomu (WES), takže rodiny bez odpovědi nebo směru léčby. Klinici musí projít miliony variant v každém genomu. Většina výpočetních nástrojů však porovnává změny pouze v rámci jednoho genu, nikoli napříč proteiny, což ztěžuje pochopení závažnosti varianty.

Hluboká evoluce zachovává rysy nezbytné pro zdatnost, zatímco variace lidské populace odhaluje genově specifická omezení. Integrace obou by mohla seřadit dosud neviděné změny mise podle dopadu na úrovni organismu, vést jednotlivé případy, třídění a přesnější poradenství.

Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné vyvinout kalibrované bodování pro celý proteom, které odliší benigní varianty od skutečně škodlivých, a tím urychlí diagnostiku vzácných onemocnění na celém světě jak v klinickém, tak ve výzkumném prostředí.

Trénink popEVE k hodnocení mutací napříč všemi proteiny

Vyšetřovatelé vytvořili populačně kalibrovaný evoluční variační model Ensemble (popEVE), skórovací model pro celý proteom, který integruje hluboké evoluční informace a omezení lidské populace k seřazení variant missense napříč geny.

Evoluční důkazy byly odvozeny ze dvou nekontrolovaných proteinových modelů: Evolutionary Model of Variant Effect (EVE), bayesovský variační autokodér (VAE) trénovaný na vícenásobné zarovnání sekvencí a varianta Evolutionary Scale Modeling 1 (ESM-1v), velký jazykový model (LLM) trénovaný na proteinových sekvencích.

Populační omezení bylo zavedeno prostřednictvím latentního Gaussova procesu, který se naučil vztah mezi evolučním skóre a intolerancí missense z Biobanky Spojeného království (UKBB) a databáze agregace genomu (gnomAD). Aby se minimalizovala zaujatost předků, model používal spíše hrubý indikátor přítomnosti/nepřítomnosti (přítomný versus nepřítomný) než frekvenci alel.

Výkon byl porovnán s předními prediktory (AlphaMissense, Bayesian Deleteriousness (BayesDel), Rare Exome Variant Ensemble Learner (REVEL)) pomocí značek ClinVar a skenů hlubokých mutací (DMS), poté vyhodnocen v kohortách se vzácným onemocněním. Volání de novo missense (DNM) z metakohorty ~31 000 trií s těžkou vývojovou poruchou (SDD) byla porovnána s nedotčenými sourozeneckými kontrolami a WES z podskupiny dešifrovacích vývojových poruch (DDD) hodnotil oddělitelnost.

Dvousložková gaussovská směs přizpůsobená variantám definovaným prahovým hodnotám závažnosti s výrazným snížením na -5,056 (99,99 % pravděpodobnost škodlivé složky). Strukturální blízkost k interakčním partnerům byla kvantifikována pomocí záznamů Protein Data Bank (PDB) pro uvedení hlavních substitucí do kontextu.

Důkazy ukazují, že popEVE překonává nejlepší prediktory na klinikách

Ve srovnání s předními prediktory si popEVE vedl lépe při zachycení závažnosti onemocnění. Patogenní varianty spojené se smrtí v dětství měly škodlivější skóre než varianty spojené se smrtí v dospělosti. Skóre také oddělovalo věk nástupu více než AlphaMissense, BayesDel nebo REVEL. V metakohortě SDD se skóre DNM posunulo směrem k vyšší škodlivosti oproti kontrolám, přičemž obohacení rostlo při přísných prahových hodnotách. Gaussova směs stanovila závažnou mezní hodnotu -5,056 (99,99% pravděpodobnost). Varianty pod touto hranicí byly v případech obohaceny ~15×, zatímco střední skóre byla obohacena ~5×; skóre benigního rozsahu odpovídalo očekávání.

V UKBB nemělo 96 % jedinců žádné závažně patogenní varianty missense a většina lidí měla nula až pět středních variant, což naznačuje, že popEVE nepředvídá nadměrně závažnost v obecné populaci. Oproti diagnostikovaným případům SDD dosáhl popEVE nejlepší průměrné přesnosti a vybavil si více případů při jakékoli dané falešně pozitivní frekvenci než srovnávače. Pro WES model oddělil případy od kontrol a vyhnul se nafouknutí patogenní zátěže v UKBB, kde alternativní metody zbytečně označovaly mnoho lidí se stejně závažnými variantami.

Rámec také upřednostnil pravděpodobné kauzální varianty bez rodičovských genomů. Z 513 jedinců s těžkým DNM mělo 98 % tuto variantu hodnocenou jako nejškodlivější ve svém exomu. Výběrem nejvyšší varianty na osobu se stále obnovilo 95 % genů identifikovaných samotným stanovením prahu DNM. Když existoval kauzální DNM, popEVE ho řadil častěji nad všechny vzácné zděděné náhražky než AlphaMissense, BayesDel nebo REVEL.

Pro objev popEVE identifikoval 410 kandidátních genů v kohortě SDD pomocí dvou komplementárních přístupů (prahování variant a genový kolaps), čímž bylo získáno 94 % dříve hlášených genů identifikovaných chybným smyslem a 123 nových kandidátů.

Žádná z nových variant se neobjevila v UKBB nebo gnomAD. Funkční a síťové analýzy to podpořily: nové geny vykazovaly fyzické interakce se známými geny spojenými s vývojovými poruchami a vykazovaly podobné obohacení v procesech genové ontologie (GO) a expresi mozku plodu. Přidaná věrohodnost mapování struktury: 91 % závažných substitucí leží do 8 Å od interakčního partnera.

Příklady zahrnovaly eukaryotický translační terminační faktor 1 (ETF1) (R68L a R192C v blízkosti asparagin-isoleucin-lysin-serin (NIKS) a Glycin-Glycin-Glutamin (GGQ) motivy v ribozomálních komplexech), eukaryotický translační iniciační faktor 4A izoforma 2 (EIF4A2; Q60K kontaktující adenosinmonofosfát (ANP)) a členové komplexu remodelace nukleozomů a deacetylázy (NuRD) histon deacetyláza 2 (31HDRAC2) vázající protein v noze a histon v kapse chodidla; retinoblastom-binding protein 4 (RBBP4; H373R at the metastáza-rozhraní asociovaného proteinu 1 (MTA1).

Dalším příkladem byl kalcium-gated draslíkový kanálový komplex draslíkový vápník-aktivovaný kanál podrodiny N člen 2 (KCNN2; I637F v póru threonin-valin-glycin-tyrosin-glycin (TVGYG)) s kalmodulinem 1 (CALM1; D24Y narušující vazbu vápníkových iontů (Ca2+)). Falešně pozitivní v kontrolách byly nízké; kolaps genu nenalezl žádné významné zásahy a pouze 0,5 % kontrolních jedinců mělo závažnou DNM.

Nová cesta k rychlejším a jasnějším odpovědím na vzácná onemocnění

popEVE ukazuje, že integrace hluboké evoluce s lidskými omezeními umožňuje kalibrované, proteomové hodnocení závažnosti chybných variant, vhodné pro klinickou genetiku. Tento přístup rozlišuje mezi patogenitou smrtelnou v dětství a patogenitou s nástupem v dospělosti, obohacuje skutečně škodlivé volání DNM v kohortách závažných vývojových poruch a vyhýbá se nadměrné zátěži v souborech populačních dat.

Připomíná také diagnostikované případy z celoexomových dat a upřednostňuje pravděpodobné kauzální varianty bez rodičovských genomů, přičemž objevuje důvěryhodné nové geny podporované strukturou a síťovým kontextem. Jak se sekvenování globálně rozšiřuje, minimálně zkreslené skórování s ohledem na závažnost může vést k diagnostice, poradenství a třídění výzkumu, poskytuje rychlejší odpovědi rodinám po celém světě a umožňuje škálovatelné objevování vzácných onemocnění.

Stáhněte si svou kopii PDF nyní!