Modely všech atomů odhalují nový mechanismus nesprávného složení proteinů

Nové počítačové simulace, které modelují každý atom proteinu, když se skládá do své poslední trojrozměrné formy, podporují existenci nedávno identifikovaného typu proteinového nesprávného složení. Proteiny se musí skládat do přesných trojrozměrných tvarů – nazývaných jejich rodný stav -, aby plnily své biologické funkce. Když proteiny nesprávné, mohou ztratit funkci a v některých případech přispívat k onemocnění. Nově skvrnité nesprávné složení má za následek změnu na strukturu proteinu – buď smyčka, která zachycuje jinou část proteinu, když by neměla nebo ne, když by měla – což narušuje její funkci a může přetrvávat v buňkách vyhýbáním se kontrolnímu systému kvality buňky. Simulované nesprávné složky se také úzce vyrovnávají se strukturálními změnami odvozenými z experimentů, které sledují skládání proteinů pomocí hmotnostní spektrometrie, podle týmu vedeného vědci ve státě Penn.

„Znepokojení proteinů může způsobit onemocnění, včetně Alzheimerovy a Parkinsonovy, a je považováno za jeden z mnoha faktorů, které ovlivňují stárnutí,“ řekl Ed O’Brien, profesor chemie v Eberly College of Science, společný najímání Institutu pro výpočetní a datové vědy v Penn State a vůdce výzkumného týmu. „Tento výzkum představuje další krok vpřed v našem pokusu dokumentovat a porozumět mechanismům nesprávného proteinu. Naším cílem je převést tyto základní objevy do terapeutických cílů, které by mohly pomoci zmírnit dopady těchto poruch a dokonce i stárnutí.“

Příspěvek popisující výzkum se dnes objevil (8. srpna) v časopise Science Advances.

Proteiny se skládají z dlouhých řetězců jednotek zvaných aminokyseliny. Funkce proteinu se spoléhá na sekvenci těchto aminokyselin podél řetězce, což určuje, jak se řetězec složí do trojrozměrné struktury. Řezy proteinu se mohou skládat do helixů, smyček, listů a různých dalších struktur, které jim umožňují interagovat s jinými molekulami a plnit jejich funkce. Jakákoli chyba během tohoto procesu skládání může tyto funkce narušit.

Nová třída nesprávného složení, které nedávno identifikovala O’Brien Lab, zahrnuje změnu stavu zapletení ve struktuře proteinu. Entanglement odkazuje na části řetězce aminokyselin, které se kolem sebe opakují jako laso nebo uzel. Někdy se může zapletení vytvořit, když by tam nemělo být, a někdy se zapletení, které je součástí nativní struktury proteinu, netvoří, když by měla.

„V naší předchozí studii jsme použili hrubší simulaci, která modelovala protein pouze na úrovni aminokyselin, nikoli na atomové úrovni,“ řekl Quyen Vu, první autor příspěvku a postdoktorand v chemii ve státě Penn, který zahájil výzkum jako postgraduální student polské akademie věd. „V komunitě však existovalo obavy, že takový model nemusí být dostatečně realistický, protože chemické vlastnosti a vazba atomů, které tvoří aminokyseliny, ovlivňují proces skládání. Chtěli jsme se tedy ujistit

Tým poprvé použil modely všech atomů dvou malých proteinů a simuloval jejich skládání. Zjistili, že oba malé proteiny mohou tvořit chybné složky stejně jako v jejich hrubrnějších simulacích. Na rozdíl od jejich předchozích simulací, které modelovaly proteiny normální velikosti, však chybné složení v těchto malých proteinech trvalo jen krátkou dobu.

„Myslíme si, že chybné v našich předchozích simulacích přetrvávaly ze dvou hlavních důvodů,“ řekl VU. „Zaprvé, aby se napravilo chybné složky, které vyžadovalo zpětné sledování a rozložení několika kroků, aby se napravilo ke stavu zapletení, a za druhé, chybná poloha může být pohřbena hluboko uvnitř struktury proteinu a v podstatě neviditelná pro kontrolní systém kvality buňky. S malými proteiny, které byly méně kroky, které by bylo možné rychle upevnit. Takže jsme si vymysleli normální proteiny a viděli, že přetrvává, a“, které byly na atomické škály a viděli, že je to tak, že přetrvává, a „.“

Tým také sledoval skládání proteinů použitých v jejich simulacích experimentálně. Zatímco v experimentech nemohli přímo pozorovat chybné složky, strukturální změny odvozené pomocí hmotnostní spektrometrie došlo v místech, která se v jejich simulacích špatně dala.

„Většina špatně složených proteinů je v buňkách rychle fixována nebo degradována,“ řekl O’Brien. „Ale tento typ zapletení představuje dva hlavní problémy. Je obtížné je vyřešit, protože mohou být velmi stabilní a mohou létat pod radarem systémů kontroly kvality buňky. Simulace hrubých zrn naznačují, že tento typ nesprávného složení je běžný. Dozvědět se více o mechanismu nám může pomoci pochopit jeho roli při stárnutí a onemocněních a onemocněním a poutavě na nové terapeutické cíle pro vývoj drog.“

Kromě VU a O’Briena zahrnuje výzkumný tým Ian Sitarik, postgraduální student v chemii; Yang Jiang, asistent profesora výzkumu v chemii; a Hyebin Song, docent profesora statistik, ve státě Penn; Yingzi Xia, Piyoosh Sharma, Divya Yadav a Stephen D. Fried na univerzitě Johns Hopkins; a Mai Suan Li na polské akademii věd.

Výzkum financovala americká národní vědecká nadace, americké národní ústavy zdraví a polské národní vědecké centrum. Výzkum byl částečně podpořen Centrem Superpočítače v Gdansku v Polsku; infrastruktura PLGrid v Polsku; a superpočítač Roar v Institutu pro výpočetní a datové vědy ve státě Penn.