Mozkový peptid ODN snižuje hlad a zvyšuje regulaci glukózy ve studii potkana

Vědci z University of Pennsylvania a Syracuse University zjistili, že peptid odvozený z hindbránu, oktadecaneuropeptid (ODN), může potlačit chuť k jídlu a zlepšit regulaci glukózy, aniž by způsobil nevolnost nebo zvracení. Výsledky naznačují, že glia-neuronová signalizační osa v dorzálním vagálním komplexu, který může být využit pro léčbu obezity a diabetu 2. typu.

Gliové buňky v mozkovém kmeni produkují ODN, signalizační peptid, jehož fyziologická role v energetické homeostáze zůstala nejasná. Vědci nyní zjistili, že přímo aktivace tohoto peptidového systému v zadní části mozku vyvolává úbytek hmotnosti, zvyšuje likvidaci glukózy a snižuje se Inzulinová rezistence u obézních zvířat.

Na rozdíl od existujících terapií zaměřených na receptory GLP-1 dosáhne ODN těchto účinků bez spuštění chování souvisejícího s nevolností nebo zvrací v modelech zvracení-kompetentní.

Obezita a diabetes 2. typu se vyznačují biologickými systémy, které udržují zvýšenou tukovou hmotu a glukózu v krvi, jako by byly normální. V obezitě může hubnutí vyvolat kontraregulační reakce, které zvyšují hlad a snižují výdaje na energii.

U diabetu 2. typu zůstává výstup jater glukózy zvýšen, i když Glukóza v krvi je již vysoký. Tyto maladaptivní sady bodů odolávají opravě a komplikují dlouhodobé léčby.

Snížení centrální energie je klíčem k této rigiditě. Oblasti mozku, jako je hypotalamus a dorzální vagální komplex (DVC), detekují změny v cirkulačních a střevních signálech odvozených od živin.

Ve zdravých státech tento systém podporuje flexibilitu v Příjem energie a likvidace glukózy. V obezitě a diabetu je toto snímání narušeno. Výsledkem je, že nervové obvody, které normálně regulují homeostázu, se zkreslené směrem k udržení nadbytku.

Ačkoli se většina výzkumu zaměřila na neurony, gliové buňkyAstrocyty a tanycyty se ukázaly jako klíčoví hráči v snímání živin a energetické rovnováze.

Astrocyty reagují na deprivaci glukózy a přispívají k potlačení krmení a glykemické regulaci, zejména v hindbrinálu. Tanycyty sense glukóza, aminokyselinya lipidy a zprostředkovávají hormonální přístup k mozku, včetně agonistů receptoru inzulínu a GLP-1.

Oba typy buněk produkují signalizační peptid ODN, odvozený z inhibitoru vazby diazepamu (DBI), v oblastech poblíž komor mozku. Předchozí práce ukázala, že exprese a uvolňování ODN v hypotalamu je stimulováno glukózou a refingováním. Jeho funkce v DVC zůstala do značné míry neprozkoumaná.

Ve studii „hindbrain Octadecaneuropeptid gliotransmise jako terapeutický cíl pro kontrolu energetické bilance bez nevolnosti nebo zvlnění,“ Publikováno v Vědecká translační medicínaVědci navrhli řadu experimentů, aby posoudili, zda signalizace ODN v hindbránu reguluje krmení, glykémii a hormonální reakce na dostupnost glukózy.

Pokusy byly prováděny napříč krysy, myšími a muskovými svisy pomocí ODN a modifikovaného analogového tridekaneuropeptidu (TDN). Vyšetřovatelé dále zkoumali, zda agonisté receptoru GLP-1 mění expresi DBI a zda signalizace ODN přispívá k anorexii vyvolané GLP-1.

Vědci podávali ODN nebo TDN prostřednictvím intracerebroventrikulární injekce ke čtvrté nebo laterální komoře, aby posoudili účinky na příjem potravy, toleranci glukózy, citlivost na inzulín a uvolňování hormonů.

Mozková tkáň byla shromážděna pro imunofluorescenci a hybridizaci in situ pro kvantifikaci exprese DBI v dorzálním vagálním komplexu subnuklei. K lokalizaci transkriptů DBI napříč populacemi gliových populací byly použity transkriptomické datové sady s jedním nucleusem.

ODN potlačil příjem potravy u potkanů udržovaných na CHOW nebo s vysokým obsahem tuku, s trvalejším anorektickým účinkem a snížením tělesné hmotnosti u obézních zvířat vyvolaných stravou. Analýza vzorů jídla ukázala, že ODN zmenšila velikost a trvání jídla u obézních potkanů, zatímco účinky u libových potkanů byly méně výrazné.

Podávání ODN zlepšilo toleranci glukózy a citlivost na inzulín u libových a obézních potkanů bez zvýšení sekrece inzulínu. Antagonismus receptoru ODN narušil clearance glukózy a zvýšil základní glykémii.

V reakci na glukoprivaci vyvolanou 5-thio-D-glukózou nebo inzulínem, předběžné ošetření ODN snížilo příjem potravy, otupoval hyperglykémii a snížil cirkulující glukagon a volné mastné kyseliny bez ovlivnění kortikosteronu.

Exprese mRNA DBI v dorzálním vagálním komplexu byla upregulována refingovacími signály, včetně glukózy a receptorového agonisty GLP-1, s regionálními rozdíly pozorovanými napříč subnuklei.

Blokování signalizace ODN protilátkou nebo antagonistou receptoru částečně zmírnilo anorektické účinky agonistů receptoru GLP-1 u CHOW a obézních potkanů. Tyto intervence nezměnily GLP-1RA vyvolaný příjem kaolinu nebo zvracení, což naznačuje, že ODN přispívá k potlačení chuti k jídlu, ale nikoli nevolnosti.

TDN zlepšil clearance glukózy a potlačil příjem potravy, když byl podáván centrálně. U obézních myší vyvolaly denní periferní injekce TDN trvalé hypofágii a 4,7% úbytek tělesné hmotnosti během devíti dnů.

Studie hyperinsulinemicko-euglykemické svorky potvrdily zvýšenou míru infuze glukózy a potlačily produkci jaterní glukózy u myší ošetřených TDN.

Autoři dospěli k závěru, že ODN produkovaná v dorzálním vagálním komplexu působí jako signál odvozené z gliových dostupnosti, který reguluje chuť k jídlu, likvidaci glukózy a uvolňování glukagonu.

Střední signalizace ODN potlačila příjem potravy a zlepšila kontrolu glykemiky bez spuštění nevolnosti nebo kardiovaskulárních vedlejších účinků. Exprese ODN se zvýšila v reakci na agonisty receptoru glukózy a GLP-1 a antagonizovala jeho receptorovou citlivost na inzulín a otupila anorexii vyvolanou GLP-1RA.

Systémové podávání syntetického derivátu ODN, TDN, napodobovalo tyto účinky u obézních hlodavců, snižovalo se příjem potravy a zlepšení metabolismu glukózy. Důležité je, že ani centrální ODN, ani TDN nezměnily teplotu tělesného jádra, fyzickou aktivitu nebo srdeční frekvenci a podtrhují jejich příznivý bezpečnostní profil.

Vědci navrhují, aby byla zaměřena na cestu receptoru ODN hubnutí a metabolická zlepšení bez gastrointestinální intolerance často spojené s současnou léčbou obezity a diabetu 2. typu.

© 2025 Science X Network