Mutovaný receptor RIG-I způsobuje zánět ledvin prostřednictvím aktivace Y-RNA

Vědci z University Hospital Bonn (UKB) a University of Bonn zjistili, jak malá, přirozeně se vyskytující molekula RNA v ledvinách aktivuje mutovaný imunitní receptor a spouští řetězovou reakci. Ve spolupráci s Nanyang Technological University Singapore a University Hospital Würzburg mimo jiné studie poskytuje vysvětlení, jak bodová mutace imunitního receptoru RIG-I přeměňuje obranný systém těla na sebedestruktivní sílu a způsobuje těžká orgánově specifická autoimunitní onemocnění. Výsledky byly nyní zveřejněny v časopise Science Immunology.

RIG-I je důležitý senzor ve vrozeném imunitním systému, který rozpoznává virovou RNA a aktivuje antivirovou obranu. Určité změny v genetickém materiálu, známé jako mutace, však mohou způsobit přecitlivělost RIG-I, což způsobí, že imunitní receptor zamění tělu vlastní RNA za virové vetřelce. Výzkumný tým zjistil, že myši nesou RIG-I E373A mutace spojené s pacienty spontánně vyvinul lupus-like nefritida, těžké a často fatální ledviny zánět. Na rozdíl od klasického lupusu, u kterého dochází k zánětu v důsledku depozit imunitních komplexů, bylo onemocnění u těchto myší způsobeno přímým zánětem ledvin vyvolaným mutovaným RIG-I.

Skrytý, tkáňově specifický aktivátor autoimunitního zánětu

Další výzkumy ukázaly, že krátká, nekódující RNA známá jako Y-RNA, která je produkována ve velkém množství v ledvinách, se váže přímo na mutovaný RIG-I a spouští jeho abnormální aktivaci.

Zjistili jsme, že Y-RNA působí jako falešný poplach pro mutovaný receptor RIG-I, zejména v buňkách ledvin. Tato lokální porucha imunitního systému spouští těžký zánět podobný lidské lupusové nefritidě.“

Prof. Hiroki Kato, korespondent, ředitel Institutu pro kardiovaskulární imunologii UKB a člen ImmunoSensation Cluster of Excellence² na univerzitě v Bonnu

Od molekulárních poznatků k mechanismu onemocnění

„Pomocí pokročilých molekulárních a strukturních analýz jsme byli schopni prokázat, že mutant RIG-I-E373A se váže na Y-RNA neobvyklým způsobem, což vede k aktivaci receptoru i bez virové infekce,“ říká první autorka Saya Satoh, doktorandka na Univerzitě v Bonnu ve výzkumné skupině profesora Kata na UKB. „Tato abnormální aktivace způsobila, že ledvinové buňky produkovaly velké množství interferonů a chemokinů, které přitahovaly imunitní buňky a spouštěly zánět.“ Vědcům se však také podařilo identifikovat potenciální terapeutický cíl: zablokování takzvané signální dráhy CCR2, která rekrutuje monocyty patřící k bílým krvinkám, významně snižuje zánět ledvin u postižených myší.

Vliv na autoimunitní onemocnění

Mutace v RIG-I jsou spojovány se vzácnými dědičnými chorobami, jako je Singleton-Mertenův syndrom (SMS) a systémový lupus erythematodes (SLE). Tato studie poskytuje důležité poznatky o tom, jak takové mutace mohou selektivně poškodit orgány, jako jsou ledviny. Tato zjištění by mohla připravit cestu pro vývoj cílených terapií, které blokují aktivaci mutovaného RIG-I nebo jeho interagujících Y RNA.

Zúčastněné instituce a financování:

Kromě UKB a Univerzity v Bonnu byly do studie zapojeny následující instituce: Technologická univerzita Nanyang, Singapur, Univerzitní nemocnice Würzburg, Německo, Univerzita Okayama, Japonsko, Univerzita Kyoto, Japonsko. Projekt byl podpořen DFG, německou strategií excelence EXC 2151 „Nukleová kyselina Imunita – Collaborative Research Center TRR237,“ Otevřená filantropie jako součást PARTNERSTVÍ PANDEMIC ANTIVIRAL DISCOVERY PARTNERSHIP a ocenění singapurského ministerstva školství MOE AcRF Tier 1 Award.