Nádor vedlejší produkt blokuje imunitní buňky v boji proti rakovině a nabízí nový cíl léčby

Tým vědců z University of Chicago ve spolupráci s vědci z University of Pittsburgh identifikoval nový oncometabolit, který se hromadí v nádorech a zhoršuje schopnost imunitních buněk bojovat proti rakovině.

The studiePublikováno v Biologie přírodních buněkZdůrazňuje, jak metabolické prostředí nádorů ovlivňuje funkci T buněk, které jsou kritickými imunitními buňkami zodpovědnými za eliminaci rakoviny. Zjištění otevírá nové možnosti pro zlepšení imunoterapie rakoviny cílením Metabolismus nádoru.

Metabolické bariéry v mikroprostředí nádoru

Mikroprostředí nádoru – komplexní prostředí, které obklopuje rakovinné buňky-Je často zbaven živin a kyslíku, zejména u těžko léčby rakoviny, jako je rakovina pankreatu. Pro přežití těchto tvrdých podmínek se rakovinné buňky přizpůsobují přeprogramováním jejich metabolismu.

T buňky jsou nezbytné pro montáž účinné imunitní odpovědi proti nádorům. Jakmile však vstoupí do nádorového prostředí, jsou vystaveni různým stresorům, které mění jejich vývoj a funkci, tlačí je k nefunkční a vyčerpanému stavu.

Aktivita T buněk je pevně regulována jejich Metabolické procesy. U nádorů vede abnormální krevní cévy a narušený metabolismus rakovinných buněk k nedostatku živin a nahromadění metabolického odpadu. Tato nerovnováha v mikroprostředí nádoru může narušit metabolismus T buněk, což zhoršuje jejich schopnost efektivně fungovat.

„Máme zájem prozkoumat, jaké živiny jsou přítomny a které z nich chybí v mikroprostředí nádoru,“ řekl Alexander Muir, Ph.D., asistent profesora v oddělení výzkumu rakoviny Ben May v Uchicago a spolupráci v dokumentu.

Spolu-seniorský autor Greg Delgoffe, Ph.D., profesor imunologie na University of Pittsburgh a ředitel nádorového mikroprostředí centra v UPMC Hillman Cancer Center, propracované: „Cancel Cells Ackery Appetious, jak mě měří, jak se měří, jak se měří a měřili přesně, jak se měří a přesně měřili a přesně měřili a přesně měřili a přesně měřili a přesně měřili a přesně měřili a přesně měřili a měřili a přesně měřili a měřili a měřili a přesně měřili a měřili a měřili a měřili a měřili a měřili a měřili. jak tyto metabolity ovlivňují imunitu. “

Abychom lépe porozuměli metabolické krajině, vyvinul Muirův tým nástroj schopný měřit koncentraci stovek živin, které se obvykle vyskytují v nádorech. Tým analyzoval 118 hlavních živin, aby určil, které metabolické nedostatky by mohly řídit dysfunkci T buněk v určitých nádorových mikroprostředích.

Překvapivý objev: ne nedostatek živin, ale nahromadění metabolitu

Muirův tým ve své předchozí práci zjistil, že T buňky se množí a fungují odlišně, když pěstují v živném roztoku, napodobující hladiny živin nalezených v nádorech. Jejich nejnovější studie se zaměřila na pochopení toho, jak fungují T buňky v přítomnosti jedinečných metabolických produktů/stavů nalezených v nádorech.

Výsledky studie byly překvapivé: přebytek určitého metabolitu, spíše než nedostatek živin, se zdál být příčinou dysfunkce T buněk. Jejich analýza T buněk pěstovaných v nádorových živinách odhalila neobvykle vysokou akumulaci fosfoethanolaminu, metabolitu, který potlačuje interakci T buněk s rakovinnými buňkami.

„Nejsme si zcela jisti, jak se fosfoethanolamin hromadí v takových vysokých množstvích, ale každý nádor, který jsme zkoumali-ať už lidský nebo myš-ukazuje obrovské hromadění,“ řekl Muir. „Nyní víme, že tento metabolit interaguje s T buňkami a potlačuje jejich schopnost cílit a zabíjet rakovinné buňky. Může představovat běžné strategické nádory, které se vyhýbá detekci imunitu.“

Důsledky pro imunoterapii rakoviny

T buňky hrají ústřední roli v přirozené obraně těla proti rakovině. Ošetření, které zvyšují aktivitu T buněk, jako jsou imunoterapie, v posledních letech revolucionizovala léčbu rakoviny. Tyto terapie však nefungují pro mnoho pacientů, často kvůli dysfunkci T buněk u nádorů.

„Naším přístupem není jen pozorování, že T buňky přestanou fungovat, ale také zjistit, co se děje v zákulisí, abychom tomu v budoucnu mohli zabránit,“ řekl Muir, který je také asistentem vůdce molekulárního mechanismu výzkumu rakoviny v Uchicago Medicine Comprehensive Cancer Center.

Vědci navrhují, aby měření metabolitů nádoru, jako je fosfoethanolamin, může sloužit jako diagnostický nástroj a pomoci identifikovat nové cíle léčiva zaměřené na obnovení funkce imunitních buněk v nádorech.

„Lepším porozuměním metabolické krajině v rámci mikroprostředí nádoruDoufejme, že můžeme navrhnout účinnější ošetření, které překonávají tyto skryté bariéry, “řekl Muir.

Blokování účinku metabolitu

Výzkumný tým nyní pracuje na odhalení, proč se fosfoethanolamin hromadí v nádorech a vyvíjí strategie, které blokují jeho účinky na imunitní buňky.

Delgoffe dodal: „Budoucnost tohoto projektu je zjistit, zda fosfoethanolamin může být biomarkerem nádorové zátěže nebo dokonce imunitního potlačení vyvolaného nádorem, což by nám mohlo pomoci určit, kdo by mohl reagovat na imunitní terapie na rakovinu.“

Poznamenal, že „tým má také zájem navrhnout terapeutické strategie nové generace ke snížení hladiny fosfoethanolaminu u nádorů s cílem omezit imunosupresi a posílení imunoterapie“.

„Jsme z toho opravdu nadšeni, protože nám to dává potenciální způsob, jak zasáhnout a zlepšit funkci T buněk v boji proti nádorům,“ řekl Muir.

Mezi další autory patří Yupeng Wang z lékařské fakulty Tsinghua, Peking, Čína; Benjamin Cameron, Emerson Schoedel, William Gunn, Drew Wilfahrt, Bingxian Xie, Ronal Peralta, Dayana Rivadeneira z University of Pittsburgh, Pittsburgh; Patrick Jonker, Konstantinos Lontos, Chufan Cai, Roya Amini Tabrizi a Hardik Shah z University of Chicago v Chicagu.