Nedostatek lithia se objevuje jako skrytý řidič Alzheimerovy choroby

Jaká je nejčasnější jiskra, která zapálí pochod Alzheimerovy choroby, který zapálí paměťový pochod? Proč někteří lidé s Alzheimerova změny podobné mozku nikdy rozvíjejí demence? Tyto otázky mají neurovědci po desetiletí.

Nyní mohl tým vědců na Harvardské lékařské fakultě najít odpověď: nedostatek lithia v mozku.

Práce, publikovaná v přírodě, poprvé ukazuje, že se lithium vyskytuje přirozeně v mozku, chrání ji před neurodegenerací a udržuje normální funkci všech hlavních typů mozkových buněk. Zjištění – 10 let ve výrobě – jsou založena na řadě experimentů u myší a na analýzách vzorků mozkové tkáně a krve od jedinců v různých stádiích kognitivního zdraví.

Vědci zjistili, že ztráta lithia v lidském mozku je jednou z nejranějších změn, které vedou k Alzheimerově chorobě, zatímco u myší zrychlila podobná patologie mozku a pokles paměti lithia. Tým dále zjistil, že snížené hladiny lithia pramení z vazby na amyloidní plaky a zhoršené absorpce v mozku. V konečné sadě experimentů tým zjistil, že nová lithiová sloučenina, která se vyhýbá zachycení amyloidních plaků obnovenou paměť u myší.

„Myšlenka, že nedostatek lithia by mohl být příčinou Alzheimerovy choroby, je nová a navrhuje jiný terapeutický přístup,“ řekl starší autor Bruce Yankner, profesor genetiky a neurologie v Blavatnik Institute v HMS, který v 90. letech první prokázal, že amyloidní beta je toxický.

Studie vyvolává naději, že vědci by jednoho dne mohli použít lithium k léčbě onemocnění v plném rozsahu, než aby se zaměřili na jediný aspekt, jako je amyloidní beta nebo tau, řekl.

Jedním z hlavních objevů ve studii je to, že amyloidní beta začíná tvořit usazeniny v raných stádiích demence u lidí i myších modelů, váže se na lithium a snižuje funkci lithia v mozku. Nižší hladiny lithia ovlivňují všechny hlavní typy mozkových buněk a u myší vedou ke změnám rekapitulaci Alzheimerovy choroby, včetně ztráty paměti.

Autoři identifikovali třídu lithiových sloučenin, které se mohou vyhnout zachycení amyloidní beta. Léčba myší s nejúčinnější amyloidní sloučeninou, nazývanou lithium orotate, zvrátil Alzheimerovu patologii choroby, zabránil poškození mozkových buněk a obnovil paměť.

Ačkoli zjištění je třeba potvrdit u lidí prostřednictvím klinických studií, naznačují, že měření hladin lithia by mohlo pomoci prověřit časné Alzheimerovy choroby. Navíc zjištění poukazují na důležitost testování amyloidních lithiových sloučenin pro léčbu nebo prevenci.

Jiné lithiové sloučeniny se již používají k léčbě bipolární poruchy a hlavní depresivní poruchy, ale jsou podávány v mnohem vyšších koncentracích, které mohou být toxické, zejména pro starší lidi. Yanknerův tým zjistil, že lithiový orotát je účinný při jedné tisícině této dávce-dost napodobující přirozenou úroveň lithia v mozku. Myši léčené téměř celý jejich dospělý život nevykazoval žádný důkaz toxicity.

„Musíte být opatrní při extrapolaci z myších modelů a nikdy to nevíte, dokud to nezkusíte v kontrolované klinické studii člověka,“ řekl Yankner. „Ale zatím jsou výsledky velmi povzbudivé.“

Deplece lithia je časným známkou Alzheimerovy choroby

Yankner se začal zajímat o lithium a zároveň jej používal ke studiu odpočinku neuroprotektivního proteinu. Zjištění, zda je lithium nalezeno v lidském mozku a zda se jeho hladiny mění s vývojem neurodegenerace a postupuje, vyžadoval však přístup k mozkové tkáni, ke kterému obecně nelze přistupovat u živých lidí.

Laboratoř se tedy spojila s projektem Rush Memory and Aging v Chicagu, který má banku postmortem mozkové tkáně darované tisíci účastníků studie v celém spektru kognitivního zdraví a nemoci.

Mít tento rozsah bylo kritické, protože pokusit se studovat mozek v pozdních stádiích Alzheimerovy choroby je jako dívat se na bojiště po válce, řekl Yankner; Je tu hodně škody a je těžké říct, jak to všechno začalo. Ale v raných stádiích: „Než bude mozek vážně poškozen, můžete získat důležité stopy,“ řekl.

Tým, vedený prvním autorem Liviu Aron, senior výzkumný spolupracovník v laboratoři Yankner, použil pokročilý typ hmotnostní spektroskopie k měření stopových hladin asi 30 různých kovů v mozku a krvi kognitivně zdravých lidí, ty v rané fázi demence zvané mírné kognitivní poškození a ty s pokročilým Alzheimerovým.

Lithium bylo jediným kovem, který měl výrazně odlišné úrovně napříč skupinami a změnilo se v nejranějších stádiích ztráty paměti. Jeho hladiny byly vysoké u kognitivně zdravých dárců, ale výrazně se snížily u osob s mírným poškozením nebo plně foukaným Alzheimerovým chorobou.

Tým replikoval svá zjištění ve vzorcích získaných z více mozkových bank po celé zemi.

Výsledky sjednocují desetiletí dlouhá pozorování u pacientů, poskytují novou teorii onemocnění a novou strategii pro včasnou diagnózu, prevenci a léčbu.

Alzheimerova choroba, která postihuje někde mezi 50 miliony a 400 miliony lidí, zahrnuje řadu abnormalit mozku – jako jsou shluky proteinové amyloidní beta, neurofibrilární spleti proteinu tau a ztrátu ochranného proteinu zvaného odpočinek – ale tyto nikdy nevysvětlily úplný příběh o nemoci. Například někteří lidé s takovými abnormalitami nevykazují žádné známky kognitivního poklesu. A nedávno vyvinutá ošetření, která cílí amyloidní beta, obvykle nezmění ztrátu paměti a pouze mírně snižují míru poklesu.

Je také zřejmé, že genetické a environmentální faktory ovlivňují riziko Alzheimerovy choroby, ale vědci nepřišli na to, proč někteří lidé se stejnými rizikovými faktory rozvíjejí nemoc, zatímco jiní ne.

Lithium, jak uvedli autoři studie, může být kritickým chybějícím odkazem.

Pozorování bylo v souladu s předchozími populačními studiemi, které ukazují, že vyšší hladiny lithia v prostředí, včetně pitné vody, sledované s nižší mírou demence.

Nová studie však překročila přímou pozorování lithia v mozcích lidí, kteří nedostali lithium jako léčbu, vytvořili rozsah, který představuje normální úrovně, a prokáže, že lithium hraje zásadní roli ve fyziologii mozku.

„Lithium se ukáže jako jiné živiny, které získáváme z životního prostředí, jako je železo a vitamín C,“ řekl Yankner. „Je to poprvé, co někdo ukázal, že lithium existuje na přirozené úrovni, která je biologicky smysluplná, aniž by to dávala jako lék.“

Pak Yankner a jeho kolegové udělali věci o krok dále. U myší prokázali, že deplece lithia není spojena pouze s Alzheimerovou chorobou – pomáhá to řídit.

Ztráta lithia způsobuje rozsah změn souvisejících s Alzheimerem

Vědci zjistili, že krmení zdravých myší Dieta omezená lithiem přinesla hladinu lithia mozku na úroveň podobné úrovni u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Zdálo se, že to zrychluje proces stárnutí, což vede k zánětu mozku, ztrátu synaptických spojení mezi neurony a kognitivní pokles.

V myších modelech Alzheimerovy choroby vyčerpané lithium dramaticky urychlilo tvorbu plaků a amyloidních beta a struktur, které se podobají neurofibrilárním zamotání. Deplece lithia také aktivovala zánětlivé buňky v mozku nazývané mikroglie, což zhoršilo jejich schopnost degradovat amyloid; způsobil ztrátu synapsí, axonů a myelinu chránícího neurony; a urychlil kognitivní pokles a ztráta paměti – všechny znaky Alzheimerovy choroby.

Myší experimenty dále odhalily, že lithium změnilo aktivitu genů, o nichž je známo, že zvyšují nebo nižší riziko Alzheimerovy choroby, včetně nejznámějšího Apoe.

Doplnění lithia tím, že myší lithium orotát ve vodě zvrátilo poškození související s nemocí a obnovilo funkci paměti, dokonce u starších myší s pokročilým onemocněním. Zejména udržování stabilních hladin lithia v raném životě zabránilo nástupu Alzheimera – zjištění, které potvrdilo, že lithium podporuje proces nemoci.

„Co na mě nejvíce zapůsobí na lithium, je rozšířený účinek, který má na různé projevy Alzheimerovy choroby. Opravdu jsem neviděl nic podobného po celých let práce na této nemoci,“ řekl Yankner.

Slibná cesta pro Alzheimerovu léčbu

Několik omezených klinických studií lithia pro Alzheimerovu chorobu prokázalo určitou účinnost, ale lithiové sloučeniny, které použily – jako je klinický standard, uhličitan lithium – mohou být toxické pro stárnutí lidí ve vysokých dávkách, které se obvykle používají na klinice.

Nový výzkum vysvětluje, proč: Amyloidní beta beta sekvesterovala tyto další lithiové sloučeniny dříve, než mohly pracovat. Yankner a jeho kolegové našli lithium orotát vývojem screeningové platformy, která prohledává knihovnu sloučenin pro ty, kteří by mohli obejít amyloidní beta. Jiní vědci mohou nyní tuto platformu použít k hledání dalších amyloidních lithiových sloučenin, které by mohly být ještě účinnější.

„Jedním z nejvíce pozitivních zjištění pro nás bylo, že v této nádherně nízké dávce byly hluboké účinky,“ řekl Yankner.

Pokud budou replikovány v dalších studiích, vědci tvrdí, že screening lithia prostřednictvím rutinních krevních testů může jednoho dne nabídnout způsob, jak identifikovat jednotlivce ohrožené rizikem Alzheimerovy choroby, kteří by měli prospěch z léčby, aby se zabránilo nástupu nebo odložení nástupu onemocnění.

Studium hladiny lithia u lidí, kteří jsou odolní vůči Alzheimerově chorobě, protože věk, může vědcům pomoci stanovit cílovou úroveň, kterou by mohli pacientům pomoci udržet, aby zabránili nástupu onemocnění, řekl Yankner.

Vzhledem k tomu, že lithium dosud nebylo prokázáno, že je bezpečné nebo účinné při ochraně před neurodegenerací u lidí, Yankner zdůrazňuje, že lidé by neměli brát lithiové sloučeniny sami. Vyjádřil však opatrný optimismus, že lithium orotát nebo podobná sloučenina se v blízké budoucnosti posunou vpřed do klinických studií a nakonec by mohl změnit příběh Alzheimerovy léčby.

„Doufám, že lithium udělá něco zásadnějšího než anti-amyloidní nebo anti-tau terapie, nejen snižování, ale také zvrácení kognitivního poklesu a zlepšování životů pacientů,“ řekl.