Neočekávaná imunitní odpověď může omezit účinnost fágové terapie proti bakteriálním infekcím

Vzhledem k tomu, že „superbugové“ rezistentní na antibiotiky způsobují, že infekce jsou složitějšími k léčbě, někteří v lékařské komunitě se obracejí na bakteriofágy pro zálohu. Tyto viry, známé také jako fágy, se zaměřují výhradně bakterie, což jim umožňuje řešit bakteriální infekce, když jsou zavedeny do těla pacienta.

Zatímco použití fág Terapie jako alternativní nebo komplementární léčba antibiotik roste, stále není známo, jak tyto viry interagují s bakteriemi a imunitním systémem. Nová studie společně vedená týmy Joshua Weitze na University of Maryland a Laurent Debarbieux na Institutu Pasteur vrhá světlo na tuto komplexní souhru.

Publikováno v časopise Přírodní komunikacejejich výzkum posoudil účinnost fágové terapie při léčbě pneumonie. To, co zjistili o mechanismech za terapií fágové terapie, by mohlo informovat o léčbě klinická nastavení Pomáhat pacientům, kteří čelí podobně tvrdohlavým infekcím.

„Rostou počet bakteriálních infekcí, pro které antibiotika selhávají, což vede k znepokojivému projekci velmi velkého počtu hospitalizací a úmrtí, protože docházejí možnosti léčby superbugů odolných vůči více léčivům,“ řekl Weitz, profesor UMD na biologii a ústavu pro výpočet zdravotnictví (UM-IHC).

Ve své studii vědci představili fágy zvířecím modelům, aby prozkoumali jejich účinnost při zmírnění akutní pneumonie infekce způsobené Pseudomonas aeruginosa, typem bakterie, která žije v přírodním prostředí a způsobuje oportunní infekce, což vede k desítkám tisíc hospitalizací a tisícům úmrtí ročně pouze v USA.

„V terapeutickém kontextu se fágy rozptylují a přicházejí do styku s bakteriálními patogeny,“ řekl Weitz, který také drží vůdčí židle Clark v analýze dat. „Předpokladem fágové terapie bylo to, že přidání fágů, které se konkrétně zaměřují a zabíjejí patogenní bakterie, může vést k prominutí infekce, ale realita je složitější.“

Ve zkumavce v laboratorním prostředí mohou kontakty fágu a bakterií vést k rychlému kolapsu bakteriální populace. Naproti tomu u zvířete nebo lidského hostitele závisí proliferace nebo kolaps bakteriální populace na účinnosti zabíjení fágů a reakci imunitního systému. Nakonec je tato „imunofágová synergie“ klíčová vůči úspěchu fágové terapie, vysvětlil Weitz.

Experimenty na zvířecích modelech však odhalily překvapivou komplikaci: imunokompromitovaná zvířata s vyčerpanými hladinami Alveolární makrofágy– Nejhojnější imunitní buňky v plicích, které slouží jako kritičtí první respondenti k infekci – lépe odpovídaly fágové terapii.

DeBarbieux uvedl, že zpočátku očekávali, že všechny imunitní buňky budou pracovat s fágy na řešení infekce.

„Zatímco alveolární makrofágy chrání plíce před patogeny, jejich přítomnost překvapivě brání účinnosti fágové terapie,“ řekl Debarbieux.

Abychom pochopili, proč se to stalo, vědci používali experimenty in vivo prováděné první autorkou Sophia Zborowsky a kolegy na institutu Pasteur a a Matematický model vyvinul Weitzovu skupinu, aby reprezentoval zpětnou vazbu mezi Imunitní buňkyBakteriální patogeny a terapeutické fágy.

Bývalý Weitz Group Postdoctoral Associate Jeremy Seurat, první spoluautor studie, a UMD Biology Postdoctoral Associate and Study spoluautor Jacopo Marchi navrhl tento model, který odhalil, že alveolární makrofágy vyčerpávají fágy a snižují jejich šance na dosažení bakterií.

„Ukázali jsme, že alveolární makrofágy pohlcují fágy,“ řekl Debarbieux. „Jinými slovy, imunokompromitovaná situace paradoxně vede ke zvýšení počtu počtu fágy K dispozici k zabití bakteriálního patogenu. “

Tato zjištění podtrhují důležitost imunitního systému ve fágové terapii. Při přenosu do klinického prostředí to znamená, že lékaři by mohli jednoho dne zahrnovat personalizované údaje o imunitním systému pacienta, aby lépe přizpůsobili použití fágové terapie.

„Tento výzkum může pomoci informovat kritéria způsobilosti pacientů a navrhnout terapeutické strategie, které využívají pozitivní a zároveň se vyhnout negativní zpětné vazbě imunofágové synergie,“ řekl Weitz.

Další kroky v tomto výzkumu by mohly zahrnovat vytvoření prediktivních modelů pro lepší odhad účinnosti fágové terapie za různých podmínek. To je v souladu s cílem UM-IHC používat pokročilé výpočetní techniky k vývoji nových terapií.

„Studie ukazuje, jak může být výpočetní technika partnerem při rozvíjení a zrychlení zdravotních objevů,“ řekl Weitz. „V tomto případě nám používání výpočetních modelů může pomoci pochopit páky, které řídí fágovou imunitní zpětnou vazbu jako prostředek k urychlení překladu fágu terapie v klinickém prostředí. “