Nová kombinovaná terapie ukazuje příslib agresivního lymfomu rezistentní na imunoterapii

Studie zveřejněná v Objev rakoviny Zjistí, že kombinace epigenetické terapie s anti-PD-1 protilátkou, která využívá přirozenou reakci těla na virové infekce, ukazuje slibné výsledky u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním přirozeným zabijákem/T-buněčným lymfomem (R/R NKTL), vzácnou a agresivní rakovinu s omezenými možnostmi léčby.

Mezi autory studie patří Jing Tan, Ph.D. a Huiqiang Huang, MD, Hlavní vyšetřovatelé Ve státní klíčové laboratoři onkologie v Jižní Číně v rakovinovém centru University Cancer University Sun Yat-Sen a Choon Kiat Ong, Ph.D., hlavní vyšetřovatel v laboratoři translačního výzkumu lymfomu na divizi buněčného a molekulárního výzkumu v Národním rakovinovém centru Singapur.

„R/R NKTL je vzácný podtyp ne-Hodgkinového lymfomu, který v současné době nemá žádnou standardní léčebnou strategii,“ řekl Tan.

Anti-PD-1 terapie, která zahrnuje pomoc imunitnímu systému k lepšímu nalezení a útoku na rakovinné buňkyukázal slib pro léčbu R/R NKTL, ale mnoho pacientů buď neodpovídá nebo nevyvíjí rezistenci, vysvětlil.

Inhibitory DNA methyltransferázy (DNMT) jsou epigenetická enzymatická léčiva, která mohou aktivovat umlčené geny zvané endogenní retrovirové prvky, podle Ong.

Endogenní retrovirové prvky jsou zbytky starověkých Virové infekce nyní zabudováno do Lidský genomA když je aktivován, vložte imunitní systém těla do vysoké výstrahy, proces zvaný „virový mimikry“ vysvětlil.

„Předpokládali jsme, že inhibitory DNMT by mohly vyvolat virové mimikry a změnit horký“ studený „nádor“, čímž se obnoví citlivost NKTL na terapii anti-PD-1, „řekl Ong.

Tan a spolupracovníci provedli a Retrospektivní analýza z 21 pacientů s R/R NKTL, kteří zpočátku reagovali na terapii anti-PD-1, ale následně zažili recidivu onemocnění. Vědci léčili tyto pacienty kombinací inhibitoru PD-1 Sintilimab a buď decitabinu nebo azacitidinu, oba inhibitory DNMT. Byly také vyvinuty preklinické myší modely pro studium mechanismů rezistence a reakce.

Z 21 pacientů mělo 10 úplnou remisi a po léčbě kombinaci měly částečnou reakci. Dvouletá míra přežití byla 50,2%. Předklinické údaje ukázaly, že inhibitory DNMT zvrátily imunitní rezistenci demetylační (aktivační) endogenní retrovirovými prvky.

Tan a spolupracovníci ukázali, že tato aktivace způsobila imunitní odpověď prostřednictvím specifického mechanismu nazývaného signální dráhy interferonu typu 1, což přitahuje CD8-pozitivní T buňky do nádoru, což je zranitelné k útoku.

„Tato nová terapie dosahuje významně zlepšeného mediánu OS ve srovnání s tříměsíčním měřítkem u pacientů, jejichž onemocnění postupovalo po léčbě anti-PD-1 a tato kombinovaná terapie může být potenciálně léčebná pro podskupinu pacientů, kteří zažívají recidivu,“ řekl Huang.

„Naše studie zdůrazňuje užitečnost inhibitorů DNMT při přepínání imunitní odpovědi prostřednictvím virové mimikry,“ řekl Huang. „Tato kombinovaná terapie nabízí vědecky ověřenou a okamžitě přístupnou možnost, která by mohla významně zlepšit přežití pacientů s R/R NKTL,“ dodal.

Toto zjištění je v souladu s předchozími studiemi o jiných typech rakoviny, což naznačuje, že odpověď virového mimikry představuje slibnou strategii pro zvýšení účinnosti imunoterapie dodávané nádorům, poznamenal Tan.

Omezením této studie je její retrospektivní povaha a malá velikost vzorkukterý může zavést zkreslení výběru a omezit použitelnost zjištění této studie na širší populaci. Dalším omezením je vzácnost NKTL a retrospektivní design omezující schopnost vědců získat dostatečnou nádorovou tkáň pro komplexní profilování a analýzu.

Ačkoli předklinický model použitý ve studii prokázal, že získaná rezistence vůči léčbě anti-PD-1 byla spojena s typickými rysy „studených“ nádorů, přesné charakteristiky mikroprostředí nádoru u pacientů s NKTL nebyly v této studii zkoumány.