Nová molekula ukazuje slibné při léčbě poškození jater vyvolaného acetaminofenem
Acetaminofen je jedním z nejběžnějších léků proti bolesti a nachází se ve stovkách různých léků. Přestože je předávkování acetaminofenem bezpečné v doporučených dávkách, je nyní hlavní příčinou akutního poškození jater v USA, vědci navrhují, aby nová molekula měla potenciál léčit poškození jater vyvolané acetaminofenem (AILI) a další zánětlivé podmínky. Provedli malinoměstný pokus o myši a zjistili, že nová sloučenina snížila zánět jater způsobený AILI a zabránil poškození jater.
Jannatun Nayem Namme, postgraduální student na Virginia Commonwealth University, představí výsledky svého týmu na podzimním setkání Americké chemické společnosti (ACS). ACS Fall 2025 se koná 17.-21. srpna; Obsahuje asi 9 000 prezentací na řadu vědeckých témat.
Většina předávkování acetaminofenu je náhodná, často způsobená tím, že lidé neúmyslně konzumují více produktů obsahujících léky proti bolesti nebo nesprávné vykládání dávkování. Poté, co odebrala doporučené množství acetaminofenu, játra osoby přeměnila malé procento na toxickou molekulu zvanou N-acetyl-p-benzochinon imin (NAPQI). Normálně mohou játra rychle metabolizovat NAPQI do netoxické formy. Pokud však člověk vezme příliš mnoho acetaminofenů, napočívá se a způsobuje nevratné poškození buněk, což vede k poškození jater nebo smrti. V současné době je N-acetylcystein jediným dostupným lékem k léčbě Aili a musí být podáván do osmi hodin po předávkování.
Namme a její kolegové se dříve zaměřili na malé molekuly, které snižují aktivitu, které snižují aktivitu aktivity, které snižují aktivitu aktivity, které dříve zaměřily na malé molekuly, pro rozvoj nových ošetření zánětlivých stavů a neurodegenerativních podmínek. zánět-Causing proteiny, známé jako zánětlivé. Inflammasomy se také podílejí na pyroptóze, což je typ buněčné smrti spojené s Aili. Při vývoji inhibitorů zánětlivých inhibitorů si vědci všimli, že některé ze sloučenin, které vytvořili, by se mohly zaměřit na specifický zánětlivý protein zvaný Gasdermin D (GSDMD). GSDMD se podílí na pyroptóze.
Namme a tým syntetizovali několik různých sloučenin inhibujících GSDMD a testovali je na jejich schopnost vázat se na GSDMD. Zjistili, že jedna malá molekula, kterou označili YM81, selektivně váže na GSDMD a inhibuje GSDMD v zahájení pyroptózy.
Dále vědci ošetřili pět myší s AILI pomocí YM81 a porovnali je s 10 myšími při placebu. Sledovali rozsah poškození jater u zvířat 17 hodin po předávkování acetaminofenu. Ve srovnání se skupinou placeba měly myši ošetřené YM81 výrazně nižší hladiny alanin transaminázy a aspartátu transaminázy, dvou biomarkerů poškození jater. Tyto výsledky ukazují, že léčba YM81 pomohla snížit zánět jater inhibicí GSDMD.
Shijun Zhang, hlavní vyšetřovatel studie, říká, že YM81 je v raných fázích vývoje léčiva. „V budoucnu se zaměříme na optimalizaci YM81, abychom zvýšili jeho účinnost, bezpečnost a stabilitu, kromě prozkoumání jeho terapeutického potenciálu u dalších zvířecích modelů“říká.
NAMME dodává, že inhibitory GSDMD, jako je YM81, mají potenciál léčit jiné zánětlivé podmínky. „GSDMD je běžný protein zapojený do více zánětlivých a neurodegenerativních onemocnění, jako je artritida, sepse a dna„říká.“Cílení GSDMD by mohlo nabídnout terapeutickou strategii ke snížení zánětu a poškození více onemocněním a příčinami“
Výzkum byl částečně financován Národním ústavem stárnutí amerických národních ústavů zdraví.
