Nová terapie na bázi mRNA ukazuje slibné regenerace srdce po infarktu

Srdeční infarkty zůstávají po celém světě hlavní příčinou úmrtí a postižení. Trvalá ztráta buněk srdečního svalu – známé jako kardiomyocyty – a omezená regenerační kapacita srdce často vede k chronickému srdečnímu selhání. Současné strategie léčby řídí příznaky, ale neopravují základní poškození.

Nyní vědci z lékařské fakulty Lewis Katz na Temple University identifikovali novou strategii, která může pomoci opravit poškozenou srdeční tkáň reaktivací důležitého vývojového genu.

Ve studii Publikováno v TheranosticsMultidisciplinární tým vedený Raj Kishore, Ph.D., profesor Laura H. Carnell, židle Vera J. Goodfriend v kardiovaskulárním výzkumu, předsedou kardiovaskulárních věd a člen stárnutí + kardiovaskulárního objevového centra, popisuje, jak genem známý jako pSat1, vydán prostřednictvím syntézové modifikované modifikované), a vylepšuje srdeční modifikované (modrnA), a vylepšuje měnící a zlepšuje se srdeční a vylepšená a vylepšuje a vylepšuje srdeční opravné), a vylepšuje a vylepšuje a vylepšuje. funkce po infarktu.

Studie představuje hlavní krok vpřed ve snaze rozvíjet regenerační terapie pro Ischemická onemocnění srdeční.

„PSAT1 je gen, který je vysoce exprimován během raného vývoje, ale v dospělém srdci je prakticky tichý,“ řekl Dr. Kishore. „Chtěli jsme prozkoumat, zda reaktivace tohoto genu v srdeční tkáni dospělých může po poranění podpořit regeneraci.“

Pro testování této hypotézy vědci syntetizovali PSAT1-ModRNA a vydali ji přímo do srdcí dospělých myší bezprostředně po infarktu. Cílem bylo znovu probudit regenerační signální dráhy – zejména ty, které souvisejí Přežití buněkProliferace a angiogeneze – která je aktivní během vývoje, ale v dospělosti spící.

Výsledky byly pozoruhodné. Myši ošetřené PSAT1-modRNA vykazovaly robustní zvýšení proliferace kardiomyocytů, snížily se zjizvení tkáně, zlepšenou tvorbu krevních cév a významně zvýšené srdeční funkce a přežití ve srovnání s neléčenými myší.

Bylo prokázáno, že mechanicky PSAT1 aktivuje dráhu syntézy serinu (SSP), klíčová metabolická síť zapojená do syntézy nukleotidů a odolnosti vůči buněčnému stresu. Aktivace SSP vedla ke snížení oxidačního stresu a poškození DNA, které jsou klíčovými přispěvateli k úmrtí kardiomyocytů po infarktu.

Další zkoumání odhalilo, že PSAT1 je transkripčně regulován Yap1, známým ovladačem regenerativní signalizace. PSAT1 zase podporuje jadernou translokaci β-kateninu, proteinu kritického pro opětovné vstup do buněčného cyklu v kardiomyocytech. Důležité je, že studie také prokázala, že inhibice SSP negovala příznivé účinky PSAT1, což zdůraznilo ústřední roli dráhy při opravě srdce.

„Naše zjištění naznačují, že PSAT1 je hlavním regulátorem srdeční opravy po zranění,“ vysvětlil Dr. Kishore. „Aktivací PSAT1 přes ModRNA můžeme v srdci přeskočit regenerační programy, které jsou jinak nepřístupné v tkáních dospělých.“

Důsledky studie jsou rozsáhlé. Technologie ModRNA, která nedávno transformovala vývoj vakcíny, poskytuje flexibilní a efektivní platformu pro dodávání genů, jako je PSAT1 s vysokou specificitou a omezenými vedlejšími účinky. Kromě toho se na rozdíl od terapií virových genů ModRNA neintegruje do genomu, což snižuje riziko dlouhodobých komplikací.

„Tato studie představuje novou terapeutickou cestu pro ischemické srdeční choroby,“ poznamenal Dr. Kishore. „Otevírá dveře dalšímu zkoumání strategií na bázi mRNA zaměřených na regeneraci poškozených orgánů.“

Při pohledu dopředu vědci plánují zhodnotit bezpečnost, trvanlivost a optimalizaci dodávek terapií založených na PSAT1 ve větších zvířecích modelech. Cílem také upřesnit kontrolu nad načasováním a lokalizací genové exprese, což jsou klíčovými úvahami pro klinický translaci.

„Ačkoli je tato práce stále v předklinické fázi, představuje transformační krok směrem k terapiím, které nejen léčí srdeční selhání – ale pomáhá jí zabránit opravou srdce u jeho zdroje,“ dodal Dr. Kishore.