Nové molekulární degradery nabízejí naději na agresivní rakovinu prsu

V bitvě proti agresivní rakovině prsu je nyní kdysi neulučilý cíl-díky průlomu týmu z lékařské fakulty na hebrejské univerzitě. Dr. Raphael Benhamou a M.Sc. Studentka Liann Kassabri vyvinula inovativní molekuly podobné léčivům schopné degradovat HuR, klíčový protein vázající RNA, který stabilizuje onkogeny a progresi rakoviny.

HUR (také známá jako ELAVL1) byla již dlouho označena za „nepravodací“ kvůli své strukturální flexibilitě a nedostatku konvenčního aktivního místa. Nadměrně exprimován v mnoha typech rakoviny – zejména rakovina prsu – maligní buňky ochranou mRNA, které řídí růst buněk a přežití.

„Věděli jsme, že jednoduše blokování Hur nestačí,“ říká Dr. Benhamou. „Potřebovali jsme to úplně eliminovat.“ Je pozoruhodné, že tato eliminace vedla k zlepšování velikosti o třech až čtyřech řádech v protirakovinných vlastnostech ve srovnání s tradičními molekulami vázajícími na hur, které nevyvolávají degradaci.

Výzkumný tým se obrátil na dvě špičkové terapeutické strategie: Protacs (chiméra zaměřené na proteolýzu) a molekulární lepidla. Zatímco oba přístupy využívají vlastní protein-disposlační stroje, molekulární lepidla vynikají jejich malá velikostPříznivá farmakokinetika a ústní biologická dostupnost – tréty ceněné při vývoji léčiv.

Po syntetizaci a testování desítek kandidátů se jedna sloučenina-zejména MG-Hur2-objevila jako přední runner. „MG-Hur2 nejen splnil každé hlavní kritérium drogy, ale prokázala silnou aktivitu při ultralehkých koncentracích,“ říká Kassabri.

V buněčných liniích rakoviny prsu Mg-Hur2 snížil hladiny HuR až o 85%, narušil expresi downstream onkogenů, jako je Bcl2 a FoxQ1, a významně inhiboval proliferace buněkPřežití a růst sféroidů 3D nádoru. Výzkum je Publikováno v časopise Jacques at.

Pozoruhodným rysem těchto degraderů je jejich bifázický „efekt háčku“. Zatímco aktivita klesá při středních dávkách – známý protac quirk – tým objevil odskok účinnosti při vyšších koncentracích.

Toto jedinečné chování, které nebylo dříve pozorováno, bylo dále zkoumáno výpočetním modelováním, které odhalilo, že pramení ze schopnosti sloučenin zapojit dvě odlišné RNA vázající kapsy na Hur. Toto zjištění může otevřít nové cesty pro cílení na jiné dynamické proteiny vázající RNA.

„Vzorec degradace byl neobvyklý,“ vysvětluje Dr. Benhamou. „Ale spíše než vada, ukázalo se, že se jedná o vodítko. Naše degrader se vážou na více místech, což jim dává širší dosah a potenciálně odolnější účinky.“

Důsledky jsou hluboké. Kromě rakoviny prsu se HUR podílí na různých malignitách a zánětlivých onemocněních. S MG-Hur2 a jeho vrstevníky mají nyní vědci plán pro vývoj drog proti třídě proteinů, které byly dříve myšlenky mimo dosah moderní medicíny.

MG-Hur2 prozatím představuje slibnou složku olova a milník v cíle protein degradace. Jak tvrdí Dr. Benhamou, „nejen potlačujeme sdělení rakoviny – demontážíme jeho posly.“