Noví členové rodiny genů CDKL spojených s poruchami neurodevelopmentálních poruch

CDKL5, jeden z pěti členů rodiny genů CDKL, je důležitý pro správnou neurodevelment a je spojen se záchvaty. Role, kterou ostatní čtyři členové této rodiny hrají ve zdraví a nemoci, však není známa.

Tým vedený vědci na Baylor College of Medicine a Neurologickým výzkumným institutem Jan a Dan Duncan (Duncan NRI) v Texasské dětské nemocnici prohloubil naše chápání dvou dalších členů rodiny CDKL: CDKL2 a CDKL1. Laboratoře dr. Oguz Kanca a Hugo Bellen ukazují, že varianty v těchto genech mohou vést k neurodevelopmentálním podmínkám, včetně epilepsie.

Tým také navrhuje mechanismus, kterým mohou vadné varianty způsobit neurologické příznaky u postižených jedinců. Studie objevil se v American Journal of Human Genetics.

„CDKL5 byl až dosud jediným genem rodiny CDKL Neurodevelopmentální poruchy U lidí, “řekl první autor Dr. Ali H. Bereshneh, postdoktorand v Kanca a Bellen Labs.„ Zde uvádíme čtyři nové varianty CDKL2 identifikované u pěti jedinců, kteří prezentují překrývající se příznaky, včetně globálního vývojového zpoždění, epilepadu a řeči. “

Kromě toho vědci identifikovali dvě nové varianty CDKL1 ve publikovaných dešifrovaných vývojových poruchách (DDD) a GenedX Cohorts spojené s vývojovými poruchami.

Geny CDKL jsou vysoce konzervované – jsou také přítomny u zvířat, jako jsou ovocné mušky, červi a myši – což vědcům umožňuje pracovat s těmito zvířecími modely jako „živé testovací trubice“, aby lépe porozuměly tomu, jak geny CDKL způsobují neurodevelopmentální podmínky.

„Pracovali jsme s laboratorní ovocnou moučkou, zvířecí model Velmi dobře vhodné a studované, aby prozkoumaly, jak fungují geny, “uvedli Kanca a Bellen, odpovídající autoři práce. Kanca je docentem molekulárního a Lidská genetika v Bayloru a Duncan Nri. Bellen je profesorem významné služby molekulární a lidské genetiky v Bayloru a předsedou v neurogenetice v Duncan NRI.

Tým zjistil, že ekvivalent ovocných muškařů lidských genů CDKL s názvem CDKL je exprimován v periferních smyslových neuronech, těch, které vnímají pocity, jako je teplo, zvuk a dotek, a tyto neurony se promítají do specifických oblastí v centrálním nervovém systému, které ovládají smyslové vstupy.

„Naproti tomu jen velmi málo neuronů v samotném centrálním nervovém systému vyjádřilo CDKL,“ řekla Kanca. „To bylo překvapení, protože obecně jsou spojeny s záchvaty centrální nervový systém dysfunkce. Chceme pochopit, jak mutace CDKL mění smyslové neurony a způsobují záchvaty a další neurologické problémy. “

Odstranění genu CDKL bylo smrtelné na 90% mouch. Pozůstalí měli potíže s lezením-test motorické funkce-jejich sluch a měl tepelně vyvolané záchvaty a kratší životy. Všechny tyto důsledky byly zabráněny, když byly normální lidské geny CDKL1, CDKL2 nebo CDKL5 exprimovány v mouchách postrádajících CDKL, což ukazuje, že lidské a mušky fungují podobným způsobem. Proto práce s modelem ovocné mušky může pomoci lépe porozumět lidské nemoci.

Naproti tomu varianty CDKL1 a CDKL2, které vědci identifikovali u pacientů, pouze částečně zachránili neurologické problémy pozorované u mušek postrádajících CDKL, což naznačuje, že tyto mutace narušují normální funkci genu.

„Důležité je, že exprimující varianty pacientů s CDKL1 nebo CDKL2 spolu s normálním CDKL1, CDKL2 nebo CDKL5 v muchách potlačilo schopnost normálních genů obnovit smyslové problémy mušek na normální,“ řekl Bereshneh.

„Výsledky naznačují, že tyto varianty spojené s onemocněním zprostředkovávají jejich účinky negativně narušují funkci normálních genů-mají dominantní negativní účinek, který vede k Neurologické příznaky U postižených jedinců „řekla Kanca.„ Další studie pomohou objasnit přesné mechanismy zprostředkující negativní účinek těchto mutací. “