Nový pohled na teplotní senzor TRPM3 odhaluje, jak tělo detekuje teplotu

Schopnost vnímat teplo chrání tělo před popáleninami a zraněními. Ale to, jak tělo skutečně cítí teplotu, zůstalo nepolapitelnou záhadou.

Nyní vědci z Northwestern University zachytili podrobný pohled na jeden z hlavních tepelných senzorů v těle a odhalili, jak se zapíná, když teplota stoupá.

Tento senzor, nazývaný TRPM3, je umístěn v buněčné membráně, kde funguje jako malá brána. Když TRPM3 detekuje teplo, umožňuje nabitým částicím neboli iontům proudit do buňky. To spouští nervové signály, které mozek interpretuje jako teplo nebo bolest. Ke svému překvapení vědci zjistili, že teplo je snímáno zevnitř – částí proteinu TRPM3, která leží uvnitř buňky, nikoli částí zapuštěnou do membrány, jak se dříve předpokládalo.

Tento objev odhaluje nový způsob, jakým buňky snímají teplotu, a pomáhá vysvětlit, jak nervový systém odlišuje neškodné teplo od nebezpečného tepla. Protože TRPM3 se také účastní bolesti, zánět a epilepsie, objev by mohl vést k novým typům nenávykové léčby bolesti.

Studie bude zveřejněna v pátek (24. října) v Nature Structural & Molecular Biology.

„Teplota je všudypřítomný environmentální faktor, který ovlivňuje to, jak vnímáme svět,“ řekl Juan Du z Northwestern, který vedl studii s Wei Lü. „Ovlivňuje také to, jak se naše těla hojí a jak nemoci postupují. Pochopení toho, jak se teplota zjišťuje na molekulární úrovni, nám může pomoci navrhnout lepší léčbu bolesti a zánětu.“

Du a Lü jsou profesoři molekulárních biověd na Northwestern’s Weinberg College of Arts and Sciences, profesoři farmakologie na Feinberg School of Medicine a členové Northwestern’s Chemistry of Life Processes Institute. Sushant Kumar, postdoktorand v laboratořích Du a Lü, je hlavním autorem studie.

Vizualizace neviditelného

Protože to nelze přímo vidět ani sledovat, je studium tepla notoricky obtížné. Vědci často studují drogy sledováním jejich vazby na proteiny, ale teplota nemá žádný fyzický tvar ani vazebné místo.

K překonání tohoto problému použily týmy Du a Lü kryo-elektronovou mikroskopii (cryo-EM) – techniku, která pořizuje tisíce snímků bleskově zmrazených proteinů – k vytvoření 3D snímků TRPM3 v téměř atomových detailech. Použili také elektrofyziologii, která měří elektrické proudy proteinem, aby sledovali, jak se TRPM3 chová v živých buňkách.

Pomocí chemikálie, která napodobuje teplo, vědci zachytili „aktivní“ stav TRPM3. Poté pomocí léku na epilepsii, který se váže na protein, zachytili „neaktivní“ stav. Porovnání těchto struktur odhalilo, které části proteinu se během aktivace posunou. To poskytlo základ pro pochopení toho, jak senzor reaguje na teplo. Tým poté zobrazil TRPM3 při nízkých a vysokých teplotách a zjistil, že jak tepelné, tak chemické aktivátory spouštějí podobné strukturní přeuspořádání uvnitř proteinu.

Vnitřní spínač

Kombinací zobrazování a elektrických záznamů tým zjistil, že TRPM3 funguje jako molekulární spínač vyrobený ze čtyř částí. Když vnitřní oblasti těchto částí drží pevně pohromadě, snímač zůstane neaktivní. Teplo nebo chemický aktivátor naruší tato spojení a posune protein do aktivního stavu.

„Tepelné i chemické aktivátory aktivují kanál stejným vnitřním spínačem,“ řekl Du. „Naproti tomu lék na epilepsii zablokuje stejný spínač a zabrání mu ve změně tvaru.“

Protože TRPM3 se nachází jak v mozku, tak v senzorických neuronech v kůži, vyladění jeho aktivity by mohlo pomoci zvládnout chronická bolest nebo neurologické poruchy.

Když se TRPM3 stane hyperaktivní, může způsobit bolest. Když se naučíme, jak tento senzor detekuje teplo a jak ovládat jeho aktivitu, můžeme objevit nové strategie úlevy od bolesti, které jsou bezpečnější a méně pravděpodobně způsobí závislost.“

Wei Lü, profesor molekulárních biověd na Northwestern’s Weinberg College of Arts and Sciences

Studii „Strukturální základ pro agonistickou a tepelnou aktivaci nociceptoru TRPM3“ podpořily National Institutes of Health (čísla ocenění R01HL153219, R01NS112363, R01NS111031 a R01NS129804), McKnight Scholar Award, Klingenstein-Sloan Research Award a Sloan Scho. cenu za biomedicínské vědy.