Nový výzkum identifikuje kritický gen pro léčbu

Amyotrofní laterální skleróza (ALS) – kterou možná znáte jako onemocnění, které ovlivnilo Stephen Hawking – je fatální neurodegenerativní onemocnění, které způsobuje progresivní slabost svalů. Výzkumný tým na Tohoku University a Keio University odhalil sjednocující mechanismus v ALS, který se točí kolem exprese UNC13A (gen zásadní pro neuronální komunikaci), který představuje společný cíl pro vývoj účinných léčebných strategií, které by mohly zlepšit životy pacientů s ALS.

„Vědci stále plně nerozumí procesu ztráty motorických neuronů v ALS.

Yasuaki Watanabe, odborný asistent, Tohoku University

Například charakteristickým znakem mnoha případů ALS je ztráta TDP-43 (jaderný protein vázající RNA), který způsobuje rozsáhlou dysregulaci RNA. Bylo však také zapojeno mnoho dalších proteinů spojených s ALS, jako jsou FUS, MATR3 a HNRNPA1, z nichž každá má odlišné patologické mechanismy. Tato rozmanitost již dlouho bránila hledání běžných terapeutických cílů.

Tým, vedený odborným profesorem Yasuaki Watanabem a profesorem Keiko Nakayama, Tohoku University, se snažil identifikovat molekulární cestu sdílenou mezi různými formami ALS. Generovali nervové buněčné linie, ve kterých byl vyčerpán jeden ze čtyř klíčových proteinů vázajících RNA vázající ALS. Ve všech případech byla exprese UNC13A významně snížena.

Studie odhalila dva odlišné molekulární mechanismy, na nichž je tato redukce, která je základem. Jeden mechanismus zahrnuje zahrnutí kryptického exonu do transkriptu UNC13A, což vede k destabilizaci mRNA. Druhým byl zcela nový nález, který ukazuje, že ztráta FUS, MATR3 nebo HNRNPA1 způsobuje nadměrnou expresi transkripčního represorového odpočinku. Jak název napovídá, REST potlačuje transkripci genu UNC13A, takže je neschopné vykonávat své obvykle užitečné funkce. Toto potlačení může být to, co vede k příznakům nalezeným v ALS.

Aby se objasnily, zda tyto výsledky odrážely to, co se skutečně vyskytovalo u pacientů s ALS, vědci se podívali na motorické neurony odvozené z buněk IPS pacientů s ALS a v tkáních míchy z případů pitvy ALS. Důležité je, že vědci potvrdili zvýšené úrovně odpočinku a posílili klinický význam jejich zjištění.

Tato nově objevená konvergence zřetelných mutací způsobujících ALS na jediném dolním efektu-UNC13A nedostatku-způsobuje kritický vhled do složitosti onemocnění. Výsledky zdůrazňují UNC13A jako centrální rozbočovač v patogenezi ALS a naznačují, že zachování jeho exprese nebo modulační rest aktivity by mohlo představovat slibné terapeutické strategie.

„Tato studie poskytuje cenný rámec pro vývoj širokospektrálních ošetření, které zaměřují na sdílené molekulární zranitelnosti v ALS,“ říká Nakayama.

Jak ALS postupuje, svaly pacientů plýtvají pryč, dokud nakonec neztratí schopnost spolknout nebo dýchat. Léčba, která by mohla potenciálně zpomalit nebo zabránit tomuto postupu u co nejvíce pacientů, představuje velký krok vpřed ve výzkumu ALS.