Nový výzkum odhaluje, proč krevní srážení poruch při zánětlivé onemocnění střev

Zánětlivé onemocnění střev, ve kterém imunitní systém útočí na střeva, je bolestivým chronickým stavem, který postihuje tři miliony Američanů. Sazby IBD rostou a v současné době neexistuje žádný lék. IBD může být také smrtící: až 8% lidí s nemocí se vyvíjí krevní sraženiny, což může vést k infarktu a mrtvici.

Nový výzkum odhalil, proč krevní srážení poruch v IBD a identifikované léky, které normalizují srážení krve v lidských buňkách a zvířecích modelech IBD.

„Myslíme si, že můžeme tyto zjištění využít ke snížení zánět a riziko krevních sraženin, “říká Aaron Petrey, PhD, docent mikrobiologie a imunologie na University of Utah Health, docent ředitele programu Molekulární medicíny U a vedoucí autor na novinách.

Výsledky jsou zveřejněny v Krev.

Srážení s brzdami

Většina výzkumů IBD se zaměřila na imunitní buňky. Krevní buňky nazývané destičky jsou však dalším klíčovým přispěvatelem k příznakům IBD. U zdravých lidí se destičky shlukují společně do sraženin v reakci na zranění, aby zastavily krvácení, a netvoří jinak sraženiny. Ale u pacientů s IBD jsou krevní destičky na spuštění vlasů, připravené k vytvoření sraženin při nejmenší provokaci.

Překvapivě se destičky od pacientů s IBD srážely prostřednictvím normálních cest, které vyvolávají srážení, říká Rebecca Mellema, PhD, postdoktorandská vědce v patologii a prvním autorem v článku. „Je to zcela nezávislé na tom, co bychom očekávali.“

„Existuje vrozený mechanismus krevních cév, který řekne krevních destiček, aby zůstali v klidu a ještě netvořili sraženinu,“ vysvětluje Petrey. „Jakmile dojde ke zranění nebo zánětu, může se tento signál přepnout a říct jim, aby vytvořili sraženinu. To je proces, který je u pacientů s IBD rozbitý.“

Zdá se, že destičky IBD se častěji srážejí, protože nemají dostatek klíčového proteinu zvaného Layilin, zjistili vědci. U zdravých lidí působí lajilin jako molekulární brzda pro srážení: snímá rozdíl mezi zdravými a zraněnými krevními cévami a zabraňuje srážení destiček, pokud jsou nedotčeny krevní cévy.

Když však vědci smazali layilinový gen u myší, brzdy se uvolnily. Bez Layilinu byly destičky extra lepkavé a vytvářely sraženiny, když by neměly.

Vědci také zjistili, že krevní destičky od pacientů s IBD měly pouze asi 60% layilinového proteinu, který by měli, a neustále je nechávají na pokraji srážení.

Slibný cíl léku

Layilin zabraňuje nežádoucímu srážení tím, že zvažuje aktivitu molekuly vyvolávající sraženinu nazývanou Rac1. U myší bez layilinového genu-a u lidí s IBD-rac1 je vždy trochu příliš aktivní, což znamená, že destičky jsou příliš náchylné k vytváření sraženin.

Ale jsou tu dobrá zpráva. Léky, které brání aktivitě RAC1, jsou již v klinických studiích pro jiné podmínky a výsledky vědců naznačují, že tyto inhibitory RAC1 by mohly být pro IBD silnou terapeutikou.

Jeden inhibitor RAC1 snížil nadměrné srážení v lidských destičkách v misce. Inhibitor také snížil hladinu poškození tkáně ve střevě u myšího modelu IBD.

Slibně, léčivo snížilo srážení destiček u pacientů s IBD ještě silněji než ovlivnilo zdravé buňky. „Ukázali jsme hyperaktivační cestu v klidových destičkách pacientů s IBD, ale jsou také neuvěřitelně citlivé na léčbu, moreso než ty od zdravého člověka,“ říká Mellema.

Normalizace aktivity RAC1 může nejen snížit riziko infarktu a mrtvice-může také pomoci zmírnit každodenní příznaky IBD, tvrdí vědci. Nadměrné srážení může blokovat průtok krve ve střevě a zhoršit zánět, což znamená, že zabránění srážení by mohlo snížit zánět.

Na rozdíl od zavedených anti-uclovacích léků vědci tvrdí, že inhibitory RAC1 by neměly vést ke zvýšenému riziku nebezpečného krvácení, což je pro pacienty IBD vážným problémem s chronickým zánětem. Blokování RAC1 nebude narušit jiné nezávislé dráhy, které mohou spustit srážení destiček, takže buňky by měly být stále schopny vytvořit potřebné sraženiny v reakci na poranění.

„Zaměřujeme se na cestu, která není u zdravých lidí předem aktivována,“ říká Petrey. „Můžeme tedy řešit tento krok cesty, a pokud dojde k významnému zranění, destičky mohou tuto inhibici překonat.“

Jiné skupiny se zabývaly potenciálem inhibitorů RAC1 ke snížení zánětu v IBD. Nová práce zdůrazňuje potenciál těchto léků řešit více příznaků. „Věnovat větší pozornost tomu, co můžeme udělat pro řešení těchto rizik srážení krve, by mohlo výrazně zlepšit životy pacientů,“ říká Petrey.

Výsledky jsou zveřejněny v Krev AS „Layilin inhibuje aktivaci integrinu a jeho ztráta má za následek hyperaktivaci destiček pomocí Rac1 u zánětlivého onemocnění střev“.

Tato práce byla podporována Národními ústavy zdravotnictví (čísla grantů R00HL135265, R01HL167919, K24 HL155856, R35HL145237 a F31HL-164091) a programy excelence v Glycosciencích). Obsah je pouze odpovědností autorů a nemusí nutně představovat oficiální názory National Institute of Health.