Objev mechanismu „Fuzzy Coat“ a-synukleinu nabízí nové poznatky o Parkinsonovi

Parkinsonova choroba (PD) a Lewyová tělesná demence (LBD) jsou nevyléčitelné a progresivní neurodegenerativní poruchy s některými překrývajícími se příznaky. Odhaduje se, že 10 milionů lidí na celém světě žije s PD, zatímco číslo pro LBD – druhá nejběžnější forma demence po Alzheimerově chorobě – ​​je nejasná. Obě onemocnění zahrnují Lewyova těla-abnormální shluky a-synukleinového proteinu v mozkových buňkách.

Předchozí výzkum Lewyových těl se často zaměřil na přísné jádro těchto fibril. Nyní však studie týmu Zhuohao z Šanghajského institutu organické chemie Čínské akademie věd, spolu se spolupracovníky, odhalila kritickou roli „fuzzy kabátu“ a-synukleinu-flexibilní, nepořádné regiony, které sahají od Fibril Jádro-v patologickém přenosu podobném prionu v synukleinopatiích.

Jejich práce je Publikováno v Neuron.

Vědci nejprve provedli experimenty sériového zesílení, aby napodobovali in vivo proces přenosu patologického proteinu a identifikovali dva Strukturální variantynebo polymorfy těchto fibril: mini-p, s kompaktnějším fuzzy kabátem a mini-s, s uvolněnějším, prodlouženějším chmurnějším kabátem.

Použití kombinace pokročilých strukturálních biologických technik – včetně Kryoelektronová mikroskopiepevný stav Jaderná magnetická rezonancea hmotnostní spektrometrie výměny vodíku/deuteria – vědci zjistili, že dva polymorfy se rozlišují dynamickou povahou jejich fuzzy kabátů, i když jejich tuhá jádra jsou pozoruhodně podobná.

Rovněž zjistili, že Mini-P fibrily vykazovaly větší neuronální očkovací aktivitu-EIE, přenos-srovnatelné na mini-S, částečně proto, že kompaktní uspořádání mini-P účinně chrání některé negativní náboje na fuzzy kabátu.

Toto stínění minimalizuje odpuzování neuronálními receptory, zejména proteoglykan heparan sulfátu (HSPG), čímž podporuje účinnější absorpci neuronů a zvýšenou odolnost vůči proteolýze.

Výzkum poskytuje kritický vhled do Molekulární mechanismy Základem šíření patologických proteinů mezi neurony – proces, o kterém se předpokládá, že zhoršuje progresi onemocnění. Protože a-synukleinové fibrily se šíří z buňky na buňku, mohou i jemné rozdíly ve struktuře fibrilu dramaticky změnit jejich schopnost semen nových patologických agregátů.

Zjištění navíc identifikují fuzzy kabát jako potenciální terapeutický cíl. Spíše než pokus o odstranění všech patologických proteinových agregátů-úkol, který je energeticky náročný i náročný-může slibnější strategie zahrnovat specificky zaměření na fuzzy kabát.

Změnou její struktury nebo narušením její interakce s fibrilovým jádrem je možné snížit účinnost přenosu fibril a zpomalení progrese onemocnění.

Kromě toho vědci validovali svůj model pomocí protilátek specifických pro konformaci, které by mohly rozlišovat mezi mini-P-podobným (kompetentním) a mini-S-podobným (očkováním nekompetentní) patologického proteinu v lidských mozkových tkáních od pacientů se synukleinopatiemi. To naznačuje, že mechanismy pozorované in vitro jsou relevantní pro lidské onemocnění.

Tato studie znamená významný posun v oblasti výzkumu neurodegenerativních chorob. Zdůrazňuje důležitost pohledu za studovaným tuhým fibrilským jádrem k pochopení komplexní biologie agregace proteinů.

Studie nejen prohlubuje naše chápání patologie neurodegenerativních chorob, ale také připravuje cestu pro rozvoj cílenějších intervencí.