Objev role TAF1 by mohl revolucionizovat léčbu rakoviny

Nová studie vedená Stephenem D. Nimerem, MD, ředitelem komplexního rakovinného centra v Sylvesteru, součástí University of Miami Miller School of Medicine, ukazuje, jak klíčová molekula reguluje generování nových krvinek, což je proces zvaný hematopoéza, který se u rakoviny děsí. Zjištění mají potenciál vést k novým terapeutickým strategiím zaměřeným na molekulu, regulátoru genové aktivity zvané TAF1.

Nová zjištění „nejen zpochybňují převládající modely hematopoetické regulace, ale také položí základy pro inovativní klinické aplikace,“ řekl výzkumník Sylvester Ramin Shiekhattar, Ph.D., spoluzakladatel rakoviny Epigenetika Program v Sylvesteru a šéf divize rakoviny genomiky a epigenetiky. Je také autorem studie, která byla vydána 16. července 2025 v časopise Vývojová buňka.

Spárování

Dlouhodobí spolupracovníci, Nimer, Shiekhattar a jeho kolegové dříve uvedli, že vyřazení TAF1 potlačené onemocnění v modelu akutní myeloidní leukémie poháněné regulátorem AML1-ETO aberantního genu.

Zdá se, že TAF1 spolupracuje s proteinem AML1-ETO na zapnutí genů způsobujících rakovinu, ukázali vědci.

TAF1 je součástí velkého molekulárního stroje, který se váže na DNA a pomáhá aktivovat geny. Stroj pomáhá iniciovat proces transkripce, který zahrnuje generování RNA z kódu DNA.

V této studii se vědci blíže podívali na TAF1, aby lépe porozuměli tomu, jak funguje v normálním vývoji krvinek.

Podpora zrání buněk

Krevní buňky vycházejí z nezralých buněk v kostní dřeni nazývané hematopoetické kmenové buňky (HSC).

HSC jsou silné buňky. Používají se pro transplantaci. A dělají dvě klíčové věci: samoobnovení a vedou k vyspělým typům buněk včetně imunitních buněk (obojí T buňky a B buňky), myeloidní buňky (neutrofily a monocyty), destičky a červené krvinky, v procesu zvaném liniový závazek.

TAF1 je potřebný k řádnému zapnutí genů zapojených do závazku linií u dospělých, ale podle těchto právě zveřejněných zjištění má sníženou roli v samoobnově HSC. Data také ukazují, že TAF1 pracuje odlišně během embryogeneze, když existuje mnohem vyšší poptávka po produkci krve.

„Zdá se, že TAF1 slouží jako klíčový molekulární přepínač, který integruje transkripční signály k vyrovnání údržby kmenových buněk s závazkem linie u dospělých.“

Ramin Shiekhattar, PhD, autor studie a náčelník, divize genomiky rakoviny a epigenetiky, University of Miami

Tato zjištění zpochybňují převládající pohled na to, jak TAF1 funguje, uvedli vědci. TAF1 a jeho přidružené stroje byly dlouho považovány za všeobecně nezbytné pro zapnutí genů po celou dobu životnosti každé buňky.

Nová studie přispívá k rostoucím důkazům, že TAF1 místo toho má v regulaci genů jemnější roli, v této studii přednostně zapíná geny, které přimějí HSC k rozlišení na zralé krvinky.

„Nejpřekvapivějším objevem je, že dospělé HSC mohou přežít bez důležitého obecného transkripčního faktoru a že ztráta TAF1 ovlivňuje pouze aktivaci genů spojených s diferenciací, nikoli genů podporující samostatně,“ řekl Sylvester Researcher Fan Liu, Ph.D., první autor studie.

Nimerův tým, který spolupracoval s specialistou Sylvester Bioinformatics Specialist Felipe Beckedorff, Ph.D., se ještě dále ponořil do toho, jak TAF1 zapíná geny. Zjistili, že TAF1 vybízí iniciaci transkripce a uvolní samostatnou brzdu na transkripčním procesu.

Otázky pro budoucí studie zahrnují, zda TAF1 provádí podobné funkce v jiných kompartmentech kmenových buněk relevantních pro rakovinu, například v tlustém střevě nebo mozku.

Mezitím nová zjištění poskytují dynamiku pro studium zkoumajících agenty zaměřené na cílení TAF1, které jsou vyvíjeny.

Jednou z výzev v hematologii je nalezení léků, které jsou dostatečně silné, aby zabily rakovinné buňky, ale nikoli zabíjely normální vývoj krevních buněk. Údaje naznačují, že inhibitory TAF1 by mohly splnit toto kritérium: vyřazení TAF1 nezastavilo samoobnovení kmenových buněk nebo produkci krvinek, které jsou pro život nezbytné.

„Klíčovou otázkou, kterou jsme museli řešit, byla; pokud se úspěšně zaměřujete na TAF1, ohrožujete normální produkci krve? Co říká tento dokument ne,“ řekl Nimer.

Mezi další potenciální terapeutické případy použití patří využití TAF1 pro zlepšení expanze HSC v Petriho miskách, což je proces, který by mohl zlepšit transplantaci kmenových buněk.