Obnovení pořadí k dělení rakovinných buněk může zastavit trojitý negativní šíření rakoviny prsu

Trojitá negativní rakovina prsu (TNBC) je jednou z nejagresivnějších a nejtěžších forem léčby rakoviny prsu, ale nová studie vedená medicínou Weill Cornell naznačuje překvapivý způsob, jak zabránit šíření. Vědci zjistili, že enzym zvaný EZH2 řídí buňky TNBC k dělení abnormálně, což jim umožňuje přemístit do vzdálených orgánů. Předklinická studie také zjistila, že léky, které blokují EZH2, by mohla obnovit pořadí dělení buněk a zmařit šíření buněk TNBC.

„Metastázy jsou hlavním důvodem, proč pacienti s trojnásobnou negativní rakovinou prsu čelí špatným šancím na přežití,“ řekl vedoucí autor Dr. Vivek Mittal, profesor výzkumu kardiotorakální chirurgie Ford-Isom a členem Cancer Cancer Center v Weill Cornell Medicine. „Naše studie naznačuje nový terapeutický přístup k blokování metastáz před začátkem a pomáhá pacientům překonat tuto smrtící rakovinu.“

The nálezyPublikováno 2. října v Objev rakovinyvyzvat populární představu, že léčba rakoviny by měla posílit chyby dělení buněk, v nichž se již objevují nádorové buňky Za bodem zlomu vyvoláte buněčnou smrt. Když se normální buňky dělí, chromozomy – DNA „balíčky“ nesoucí geny – jsou duplikovány a rovnoměrně rozděleny do dvou dceřiných buněk. Tento proces jde v mnoha rakovinných buňkách, což vede k chromozomální nestabilitě: příliš mnoho, příliš málo nebo skokových chromozomů ve více dceřiných buňkách.

„Zjistil jsem, že pokus řídit rakovinné buňky přes okraj s větší chromozomální nestabilitou trochu týkající se, protože pokud nedosáhnete správné úrovně, může to paradoxně vést k agresivnímu onemocnění,“ řekl Dr. Mittal. „Místo toho naše zjištění naznačují, že obnovení příkazu k dělení buněk cílením na EZH2 je může zabránit šíření.“

První autor Dr. Shelley Yang Bai zahájil tuto práci jako postgraduální student a nyní je postdoktorandským spolupracovníkem s Dr. Mittal v Cardiotoracické chirurgii ve Weill Cornell Medicine. Dr. Samuel Bakhoum, který byl v té době v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, spolupracoval.

Propojení epigenetiky a metastáz

Asi 5% buněk v TNBC Primární nádor je vysoce pravděpodobné, že metastázují a tyto buňky mají jedinečné vlastnosti, jako je odlišný metabolismus, zvýšená chromozomální nestabilita a změněná epigenetika – modifikace DNA nebo přidružených proteinů, které přímo nezměňují genetický kód.

Tým Dr. Mittala našel podezřelého viníka, který by mohl v těchto konkrétních rakovinných buňkách spustit metastázy: EZH2. Tento protein normálně modifikuje, jak je DNA zabalena do buněk. Rakovina však často unáší EZH2 zvýšením jeho produkce. V TNBC vede tato nadprodukce k umlčování klíčových genů potřebných pro chromozomy, aby se během dělení buněk správně segregovaly a k nekontrolovatelným chybám.

Při analýze dat z Pacienti s rakovinou prsuDr. Bai zjistil, že pacienti s vyššími hladinami EZH2 měli také nádorové buňky s více chromozomálními změnami. To poskytlo stopy pro další laboratorní experimenty. Zatímco inhibuje EZH2 pomocí tazemetostatu, léčiva schváleného FDA k léčbě určitých rakovin, snížila chromozomální nestabilita v buněčných liniích, což zvyšuje hladiny EZH2 geneticky zvýšené chyby v buněčném dělení.

Kromě toho myší modely se zvýšenou EZH2 a chromozomální nestabilitou u primárních nádorů vykazovaly zvýšené plicní metastázy ve srovnání s nádory postrádajícími EZH2, což potvrzuje přímé spojení mezi hladinami EZH2, chromozomální nestabilitou a metastázami. Ale jaká byla EZH2 nestabilita?

Chromozomální chaos

Tým zjistil, že EZH2 umlčí gen tanaserázy 1, který obvykle zajišťuje, že stroj oddělující chromozom funguje správně během dělení buněk. To spustí a řetězová reakce– Snížení tankkyrázy 1 způsobuje, že další protein zvaný CPAP se příliš vytváří. To vyvolává centrosomy buňky – struktury, které se chromozomy rozkládají od sebe, aby nekontrolovatelně vynásobily, což vede k vadným rozdělením do tří nebo více dceřiných buněk.

Tým ukázal, že inhibice obnovené rovnováhy EZH2, což výrazně snižuje metastázy v předklinických modelech. „Poprvé jsme spojili EZH2, což je epigenetický regulátor, s chromozomální nestabilitou mechanistickým způsobem,“ řekl Dr. Bai.

Inhibitory EZH2 mohou být první léky, které mohou přímo potlačit chromozomální nestabilitu. „Tato studie poskytuje slibný nový přístup k léčbě Trojitý negativní rakovina prsu Zaměřením na kořenovou příčinu metastáz, “uvedla Dr. Magdalena Plasilova, docentka klinické chirurgie (čekající jmenování v hodnosti), chirurgický onkolog v Newyork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center a autor ve studii.“

Zatímco tazemetostat mohl být znovu reagován jako léčba TNBC, jiné léky mohou mít podobné nebo lepší účinky. „Náš objev otevírá dveře Klinické studie otestovat inhibitory EZH2 u vysoce rizikového karcinomu prsu a potenciálně dalších rakovin, které jsou také poznamenány Chromozomální nestabilitajako je adenokarcinom plic, “řekl Dr. Mittal, který je také členem Englander Institute of Precision Medicine ve Weill Cornell. V současné době plánuje spolupráci při provádění bezpečnostních testů v klinickém hodnocení.