Tým z Max-Planck-institutu Für Kohlenforschung, Hokkaido University a Osaka University zjistil, že jemné rozdíly v molekulární struktuře mohou mít zásadní dopad na výkon léků na bázi mRNA. Jejich zjištění zveřejněná v Journal of American Chemical SocietyOtevřete dveře vývoji bezpečnějších a účinnějších vakcín a terapií.
Aby vědci dodali terapeutické nukleové kyseliny, jako je mRNA do buněk, spoléhají na lipidové nanočástice (LNP), malé nosiče na bázi tuků, které chrání křehký genetický materiál, což mu umožňuje přežít v těle a dosáhnout cílových buněk. Klíčovou součástí těchto LNP jsou ionizovatelné lipidy, které pomáhají mRNA vstoupit do buněk a poté je efektivně uvolňují. Jeden takový lipid, ALC-315, byl používán zejména ve vakcíně proti vakcíně Pfizer/Biontech Covid-19, což je lékařský průlom, který hrál rozhodující roli při kontrole globální pandemie.
Přehlížený dopad stereochemie
Zatímco vakcína je bezpečná a vysoce efektivní, jeden překvapivý detail zůstal do značné míry bez povšimnutí: ALC-315 se používá jako směs tří stereoisomerů-molekuly, které mají stejný chemický vzorec, ale liší se svým trojrozměrným uspořádáním, podobně jako vlevo a pravé ruce. Toto rozlišení není triviální. Je dobře známo, že stereoizomery se mohou v biologických systémech chovat velmi odlišně, což ovlivňuje, jak se léky absorbují, distribuují a metabolizují. Až dosud tři izomery ALC-315 (S, s), (R, r) a Mesonikdy nebyl individuálně studován v souvislosti s výkonem LNP. Ve své průkopnické studii Dr. Chandra Kanta de z Max-Planck-Institut Für Kohlenforschung a jeho kolegové poprvé syntetizovali a testovali každý čistý stereoisomer.
Ukazujeme, že stereochemie přímo ovlivňuje jak účinnost a bezpečnost LNP. Zejména jsme zjistili, že (S, s)-Form poskytuje mRNA stejně efektivně jako standardní směs, ale se výrazně sníženou toxicitou. “
Dr. Chandra Kanta DE, Institut Max Planck pro výzkum uhlí
Dr. Masumi Tsuda z Hokkaido University v Japonsku, který provedl biologickou analýzu izomerů ALC-315 s prof. Shinyou Tanaka, zmínil: „Byli bychom potěšeni, kdyby tyto výzkumné zjištění mohly přispět k rozvoji bezpečnějších vakcín.“
Tato zjištění jsou vysoce relevantní, protože technologie LNP se rychle rozšiřuje za vakcíny proti Covid-19, přičemž aplikace se pohybují v rozmezí Genová terapie na personalizované vakcíny proti rakovině. Jak se pole tlačí směrem k další generaci terapeutik na bázi mRNA, je potřeba přesných, optimalizovaných komponent stále důležitější. Studie připravuje cestu pro zlepšené formulace LNP a nabízí potenciál pro bezpečnější a efektivnější dodávání mRNA v širokém spektru budoucích terapií.
Práce byla podporována společností Max Planck Society, německá výzkumná nadace (DFG), Evropskou radou pro výzkum (ERC), Japonskou společností pro propagaci vědy a Japonskou agenturou pro lékařský výzkum a vývoj (AMED).
Zdroj:
Reference časopisu:
DE, CK, et al. (2025). Přehlížené stereoizomery ionizovatelného lipidového alc315. Journal of American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.5c08345.
