Odhalení nových terapeutických cílů pro běžnou mutaci KRAS za rakovinou

Tým výzkumníků ze severozápadu objevil nové molekulární základy běžné onkogenní mutace u rakoviny, zjištění, která mohou podle zjištění informovat o vývoji nových terapeutických strategií. zveřejněno v Příroda Chemická biologie.

Shana Kelley, Ph.D., profesorka chemie, biomedicínského inženýrství a biochemie a molekulární genetiky Neena B. Schwartz, byla hlavní autorkou studie. Kelley je také prezidentem Chan Zuckerberg Biohub Chicago.

Mutace KRAS, jeden z nejčastěji mutovaných onkogenů u rakoviny, jsou pozorovány u rakovina slinivky, rakovina tlustého střeva a nemalobuněčný karcinom plicmimo jiné. Mutace KRAS byly dlouho cílem zájmu pro vývoj nových terapií rakoviny, ale strukturální změny způsobené těmito mutacemi znesnadnily cílení a inhibici.

Předchozí výzkumné úsilí se zaměřili na jednu specifickou mutaci KRAS, KRAS-G12C, která vykazuje slibné výsledky v léčbě nádorů. Tato zjištění motivovala Kelleyho tým, aby prozkoumal další mutaci KRAS, KRAS-G12V, a identifikoval geny, které speciálně modulují hladiny proteinu KRAS-G12V, které by pak mohly být terapeuticky zacíleny.

„Rozhodli jsme se, že spíše než abychom se snažili přimět malou molekulu, aby na ně zaútočila.“ aminokyseliny konkrétně, pokusme se najít gen nebo protein, který skutečně reguluje hladiny tohoto mutovaného proteinu, “ řekl Kelley.

Provedením knokautových screeningů zprostředkovaných CRISPR-Cas9 v celém genomu v buněčných liniích divokého typu a KRAS-G12V vědci zjistili, že buňky exprimující gen ELOVL6 měly nižší expresi proteinu KRAS-G12V.

Zjistili, že ELOVL6, elongáza mastných kyselin, se podílí na produkci buněčné plazmatické membrány a lipid, který ELOVL6 pomáhá produkovat, je místem, kde se KRAS-G12V „ukotví“, řekl Kelley.

„Když jsme narazili na tuto lipidovou elongázu, selektivně odstranila lipid, který měl mutovaný KRAS rád, a tak zmutovaná forma proteinu spadne z membrány a degraduje se a je vyhozena z buňky,“ řekl Kelley, který je také členem Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University. „To byl velký objev; velmi nečekaný.“

Dále vědci zjistili, že podávání inhibitoru ELOVL6 myším s nádory mutovanými KRAS-G12V prokázalo snížení růstu nádoru a lepší přežití.

Tato zjištění mohou informovat o vývoji nových mutačně specifických terapeutických strategií pro léčbu rakoviny vyvolané mutantními KRAS, řekl Kelley.

„Byli jsme schopni ukázat, že to byl potenciálně způsob, jak by mohla být vytvořena nová terapie,“ řekl Kelley. „Nyní pracujeme na a startupová společnost kde v tom budeme moci pokračovat a uvidíme, zda je to nový přístup k onkologii.“