Předčasně narozené dítě s záchvaty odolnými proti drogám reaguje na léčbu antisense oligonukleotidu

Vědci vedení Ludwig-Maximilians-Universität München vyvolali více než 60% snížení frekvence záchvatů u předčasného porodu s raným nástupem SCN2A vývojovou a epileptickou encefalopatií (DEE). Záchvaty se zpočátku vyskytly rychlostí 20 až 25 za hodinu a po opakovaném intratekálním dávkování s Elsunersenem, antisense oligonukleotidovou terapií klesly na pět až sedm za hodinu.

SCN2A je gen, který kóduje napěťový sodíkový kanál NAV1.2, který je převážně exprimován v excitačních neuronech centrálního nervového systému. Tento kanál hraje klíčovou roli při generování a šíření potenciálu akčního potenciálu. Varianty v SCN2A jsou spojeny s širokým spektrem neurodevelopmentálních poruch, v závislosti na tom, zda varianta vede ke ztrátě funkce nebo efektu zisku.

Mutace ztráty funkce v SCN2A jsou spojeny s epilepsií s pozdějším počátkem a v některých případech to Poruchy autistického spektra bez záchvatů. Varianty zisku funkce jsou spojeny s závažnějšími fenotypy, včetně vývojových a epileptických encefalopatií včasného nástupu (DEE).

V těchto případech se záchvaty obvykle začínají během prvních tří měsíců života a jsou doprovázeny významnými vývojovými zpožděními. Blokátory sodíkových kanálů se mohou snížit Frekvence záchvatů Přesto však obvykle poskytuje omezenou výhodu pro kognitivní nebo motorový vývoj.

Antisense oligonukleotidy (ASOS) jsou krátké prameny nukleové kyseliny určené k vázání specifických cílů RNA a snižování genová exprese. ASOS se stal slibnou vyšetřovací terapeutickou třídou pro cílení specifických genetických mechanismů.

Předklinické studie využívající modely zisku funkce SCN2A ukázaly, že ASOS může snížit expresi mRNA SCN2A a nižší zátěž záchvatů. Protože gen SCN2A je vysoce citlivý na dávkování, cílená redukce vyžaduje pečlivou kalibraci, aby se zabránilo nepříznivým účinkům z pod nebo nadměrné exprese.

Ve studii „ošetření oligonukleotidem v A. Předčasně narozené dítě S vývojovým a epileptickou encefalopatií SCN2A SCN2A včasného nástupu, “ Publikováno v Přírodní medicínaVědci provedli klinický intervence s jedním pacientem k vyhodnocení bezpečnosti a terapeutického potenciálu Elsunersen, gapmerového antisense oligonukleotidu zaměřujícího se na SCN2A mRNA.

Pacientka byla předčasně narozená ženská kojence narozená 29 týdnů a čtyři dny těhotenství, která byla diagnostikována s časným nástupem SCN2A-dee na základě klinické prezentace a genetického testování. Záchvaty začaly první postnatální den a přetrvávaly navzdory kombinaci konvenčních antiseizurových léků.

Ve věku 7 týdnů začala léčba podáváním Elsunersena přes bederní punkci a dodávala lék do mozkomíšního moku obklopující míchu.

K posouzení účinku léčiva na dysfunkci sodíku sodný tým využil počítačové strukturální modelování a elektrofyziologické testy in vitro. Záznamy napěťových svorek a protokoly Dynamic Action Potence Potenciál potvrdily zhoršenou inaktivaci kanálu a zvýšily přetrvávající proud sodíku.

Farmakokinetické modelování odhadovalo distribuci a retence léčiva v mozkomíšní tekutině a mozkové tkáni. Během léčebného období byly sledovány frekvence záchvatů a klinické reakce.

Aktivita záchvatů zpočátku nereagovala na devět různých konvenčních antiseizurových léků, včetně fenobarbitalu, levetiracetamu, fenytoinu a midazolamu. Osm dní po první intratekální dávce Elsunersen byly pozorovány přerušované přestávky ve stavu epilepticus (více záchvatů bez zotavení mezi epizodami). Následující dávky vedly k úplnému ukončení stavu epilepticus a trvalému snížení frekvence záchvatů.

Během 12 týdnů kumulativní dávkování dosáhlo 2,5 mg napříč třemi správami. Frekvence záchvatů se snížila z průměru 19,7 za hodinu na 6,6 za hodinu, což představuje 67% snížení. Po sedmi celkových dávkách během počáteční fáze léčby pokračovalo měsíční dávkování s deseti dalšími 8 mg správami. Kontrola záchvatů zůstala stabilní po pěti až sedmi za hodinu, včetně po zúžení fenytoinu ve věku 14 měsíců.

Rodiče uvedli, že zvýšená závažnost a frekvence záchvatů přibližně čtyři až šest týdnů po každé podávání, což je vzorec podporovaný farmakokinetickým modelováním. Tato pozorování informovala interval dávkování. V průběhu léčebného kurzu nebyly hlášeny žádné vážné nebo závažné nežádoucí účinky.

Vitální příznaky, krevní panely a hodnocení srdečních prostředků nevykazovaly žádné abnormality, které lze přičíst léčbě. Nebyly pozorovány žádné komplikace související s oligonukleotidem souvisejícím s oligonukleotidem v hydrocefalu.

Do konečného sledování po 22 měsících zůstala frekvence záchvatů na pět až sedm za hodinu, s pokračujícím měsíčním dávkováním Elsunersen.

Výsledky naznačují a kauzální vztah mezi dávkovacími intervaly a kontrolou záchvatů, podporované farmakokinetickým modelováním a recidivem záchvatů čtyři až šest týdnů po přidělení. Vědci navrhují, aby kontrola záchvatů mohla být maximalizována kombinací terapie ASO s blokátory sodíkových kanálů pro modulaci excitability neuronů.

V případě, že selhalo několik konvenčních terapií, léčba s Elsunersenem uspěla. Předklinické studie již stanovily mechanistické důvody pro cílení SCN2A transkriptů s antisense oligonukleotidy, což činí výsledky očekávané a přesto mimořádné. Jako případ s jedním pacientem bude širší hodnocení bezpečnosti Elsunersen, požadavky na dávkování a zobecnění, formální klinické hodnocení.

© 2025 Science X Network