Pochopení toho, jak dlouho nekódující exprese genu RNAS u rakoviny

Dlouhé nekódující RNA (lncRNA) jsou typ molekuly RNA, která nenosí pokyny k výrobě proteinů. Místo toho ovlivňují to, jak jsou exprimovány jiné geny. V lidském těle jsou desítky tisíc lncRNA, z nichž mnohé jsou aktivní ve specifických tkáních nebo onemocněních, jako je rakovina. Zjistit přesně to, co dělají, byla hlavní výzvou.

First Autors Drs Drs Drs. Hua-Sheng Chiu a Sonal Somvanshi, vědci na Bayloru, Gent University v Belgii, Tsinghua University v Číně a další spolupracující instituce spolupracovaly, aby lépe porozuměly tomu, jak LNCRNA fungují. Jejich zjištění odhalila, že se zdá, že lncRNA regulují genovou expresi koordinovaným způsobem, který nebyl dosud vidět. Jejich studie je průvodním příběhem vydání tohoto měsíce Buněčná genomika.

Dlouhé nekódující RNA byly zapojeny do mnoha klíčových buněčných procesů, včetně vývoje buněk a tkání. Mohou vázat oblasti DNA pro regulaci genové transkripce do RNA nebo regulovat post-transkripční události-zpracování těchto RNA změnou jejich stability, degradace a translace do proteinů.

„Navzdory jejich hojnosti a jejich spojení se specifickými chorobami byly plně charakterizovány pouze funkce několika lncRNA,“ uvedl vedoucí autor Dr. Pavel Sumazin, docent pediatrie a člen Komplexního rakovinného centra Jana a Dan v Bayloru. Je také ředitelem základní laboratoře Bioinformatics Core Laboratory v dětské nemocnici v Texasu. „Tyto studie však často nebyly schopny poskytnout mechanistické vhled do funkce lncRNA.“

Tým začal vývojem výkonného nového výpočetního nástroje s názvem Bighorn, který používá strojové učení k předpovědi, kde se lncRNA vážou na DNA a které geny regulují. Na rozdíl od starších metod, které se spoléhají na přísné porovnávání sekvence, hledá Bighorn flexibilnější „elastické“ vzory v DNA, které lépe odrážejí, jak se lncRNA chovají v živých buňkách.

Testovali jsme bighorn na datech z více než 27 000 vzorků, včetně mnoha typů rakoviny. Zjistili jsme, že výrazně překonal předchozí nástroje při předpovídání interakcí lncRNA-DNA. “

Dr. Hua-Sheng Chiu, odborný asistent pediatrie-Onkologie v dětské nemocnici v Bayloru a Texasu

Je zajímavé, že Bighorn přesně identifikoval případy, kdy jediný lncRNA reguluje gen na transkripčních i post-transkripčních úrovních-nový jev, který vědci nazývají koordinovanou regulací. „Tyto lncRNA mohou působit jako molekulární chaperony, které řídí stabilitu a translaci mRNA, které pomohly přepsat, což vede k pevně spojeným profilům exprese.“

Abychom ukázali, jak mocný může být tento přístup, tým se zaměřil na jednu volanou lncrnu ZFAS1. Tato molekula se často vyskytuje ve vysokých hladinách v rakovinných buňkách a Bighorn byla předpovídána k regulaci mnoha důležitých genů.

„Jeden z klíčových cílů ZFAS1 je Dicer1Gen rakoviny, který hraje ústřední roli při výrobě mikroRNA-drobných molekul, které pomáhají jemno doladit expresi genu, “řekl Sumazin.„ Zjistili jsme to ZFAS1 Nejen pomáhá zapnout Dicer1 gen, ale také chrání svou mRNA před degradovanou. Tato duální akce dělá Dicer1 pevně závislý na vyjádření ZFAS1který se chová jako číselník k regulaci Dicer1 úrovně, které zase ovlivňují celou síť mikroRNA v buňce. “

„I když jsme se zaměřili na jednu interakci, naše zjištění naznačovala, že lncRNA regulují geny napříč rakovinou, aby efektivně regulovaly programy rakoviny,“ řekl Sumazin. „V každém typu rakovinných buněk se zdá, že stovky lncRNA řídí stovky genů tímto dvojím způsobem a vytvářejí pevně propojené vzorce exprese, které jsou zvláště důležité u nemocí, jako je rakovina.“

Nástroj Bighorn je veřejně dostupný (https://openrna.org/) a autoři doufají, že to pomůže vědcům odhalit nové role lncRNA ve všem, od rozvoje po stárnutí po rakovinu.

Other contributors to this work include Chung-Te Chang, Eric James de Bony de Lavergne, Zhaowen Wei, Chih-Hung Hsieh, Wim Trypsteen, Kathleen A. Scorsone, Ektaben Patel, Tien T. Tang, David B. Flint, Mohammad Javad Najaf Panah, Hyunjae Ryan Kim, Purva Rathi, Yan-Hwa Wu Lee, Sarah E. Woodfield, Sanjeev A. Vasudevan, Andras Attila Heczey, M. Waleed Gaber, Gabriel O. Sawakuchi, Ting-Wen Chen, Pieter Mestdagh a Xuerui Yang. Vědci jsou spojeni s jednou nebo více z následujících institucí: Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Gent University – Belgie, Tsinghua University – Čína, National Yang Ming Chiao Tung University – Tchaj -wan a University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Tento projekt byl podporován společností CPRIT Awards RP180674, RP200504 a RP230120; Program a inovační program Evropské unie Horizon 2020 v rámci Grantové dohody 826121; Ceny National Cancer Institute Awards R21CA223140 a R21CA286257; Postdoktorandské stipendium na Ghent University (BOF21/PDO/007); a Národní nadace přírodní vědy v Číně granty W2411012 a 32330022. BCM Advanced Cores jsou podporována Granty NIH P01CA261669, P30CA125123, S10OD018033, S10OD023469, S1025240 a P30EY002520.