Překvapivá genová mutace v imunitních buňkách mozku spojená se zvýšeným rizikem Alzheimerovy choroby

Ve studiu zveřejněno v Neuronvýzkumný tým na oddělení neurologie v Massachusetts General Hospital, jehož cílem bylo pochopit, jak imunitní buňky mozku, nazývané mikroglie, přispívají k patologii Alzheimerovy choroby (AD). Je známo, že jemné změny nebo mutace v genech exprimovaných v mikrogliích jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje pozdního nástupu AD.

Studie se zaměřila na jednu takovou mutaci v mikrogliálním genu TREM2, základním spínači, který aktivuje mikroglie k čištění toxických amyloidních plaků (abnormálních proteinových usazenin), které se tvoří mezi nervových buněk v mozku. Tato mutace, nazvaná T96K, je mutace „gain-of-function“ v TREM2, což znamená, že zvyšuje aktivaci TREM2 a umožňuje genu zůstat super aktivní.

Výzkumníci zkoumali, jak tato mutace ovlivňuje mikrogliální funkci, aby se zvýšilo riziko AD. Tým vytvořil mutantní myší model nesoucí mutaci, který byl vyšlechtěn s myším modelem AD, aby měl mozkové změny konzistentní s AD. Zjistili, že výhradně u samic myší s AD mutace silně redukovala schopnost mikroglií reagovat na toxické amyloidní plaky, takže tyto buňky méně chránily před stárnutím mozku.

Otázka, zda mutace T96K v genu TREM2 pomáhá nebo poškozuje patogenezi AD, vedla tým ke zkoumání, jak tato mutace ovlivňuje mikrogliální funkci v myších modelech AD.

K analýze role této mutace v AD spojili vědci studie lidských genů, nový TREM2-T96K model myšia laboratorní testy na mikrogliálních buňkách. Chcete-li prozkoumat mozková tkáňpoužívali techniku ​​optického zobrazování tzv konfokální mikroskopie a nástroje pro sledování proteinů, včetně ELISA.

Nakonec tým použil jednobuněčné sekvenování RNA mikroglií izolovaných z myšího mozku a bioinformatickou analýzu, aby přesně zmapoval, jak mutace T96K mění aktivitu mikroglie v průběhu času.

Podle autorů je studie první, která prokázala, že mutace se ziskem funkce v TREM2 (nejen mutace se ztrátou funkce) je spojena s rizikem AD a že zhoršuje vychytávání toxického amyloidu beta (Aβ). Kromě toho specifická mutace T96K, na kterou se tým zaměřil, snížila celkovou plochu pokrytou mikrogliovými „čistícími posádkami“ a potlačila jejich reakci na boj s nemocí, konkrétně u samic myší AD.

Tato studie o mutacích TREM2 gain-of-function posouvá chápání funkce TREM2 – nejen z genetického hlediska, ale také z pohledu terapeutického. Tato zjištění by měla pomoci vést nové terapeutické přístupy k prevenci a léčbě AD, založené na cílení na TREM2.

Tyto výsledky také zdůrazňují potřebu více studií zabývajících se tím, zda by nové terapie AD zaměřené na zvýšení aktivity TREM2 mohly mít nepříznivé, na rozdíl od prospěšných, účinky na patogenezi AD.

Budoucí práce se zaměří na zkoumání role zesílení funkce TREM2 mutace při modulaci imunitních funkcí, metabolismu mikrogliálních lipidů a buněčného stárnutí u člověka mikrogliepodobné buňky a myší modely AD.