Přeplňování imunitních buněk pro boj s rakovinou střev rezistentní vůči lékům

Vědci z University College London zkonstruovali vzácný typ imunitních buněk, které zabíjejí pomalu rostoucí buňky rakoviny tlustého střeva, které jsou odolné vůči současným terapiím, což je průlom, který by v budoucnu mohl vést k novým způsobům léčby.

Rakovina tlustého střeva je jednou z nejsmrtelnějších rakovin na světě a každý rok způsobí více než 900 000 úmrtí. Zatímco chemoterapie může pomoci, většinou funguje tak, že zabíjí rychle rostoucí rakovinné buňky. Bohužel mnoho rakovina střev buňky rostou pomalu, což znamená, že se mohou vyhnout léčbě a vrátit se později, často nebezpečnější než dříve.

Alternativní způsob, jak zabíjet rakovinné buňky, je použití umělého imunitní buňky (přirozená obrana těla proti infekci), které se ukázaly jako úspěšné při léčbě rakoviny krve, jako je leukémie.

Pro tento výzkum, zveřejněno v Výzkum rakovinyvědci z UCL Cancer Institute a UCL Great Ormond Street Institute of Child Health studovali speciální a mnohem vzácnější typ imunitních buněk známý jako „γδT buňky“ (vyslovuje se „gama-delta T buňky“).

Vycházeli z předchozí práce UCL, která zjistila, že γδT buňky mohou být upraveny tak, aby zabíjely buňky rakoviny kostí; nebyli si však jisti, zda lze podobných výsledků dosáhnout u nádorů nalezených mimo kosti.

K tomu vědci odebrali γδT buňky od sedmi zdravých lidí a použili lentivirus k vložení genu do γδT buněk. To umožňuje γδT buňkám produkovat speciální protein zvaný stIL-15, který je posiluje, pomáhá buňkám přežít déle a rychleji růst. Podskupině těchto upravených γδT buněk byla také dána protilátka B7-H3, která je „přebije“ a pomáhá buňkám rozpoznat a vázat se na buňky rakoviny tlustého střeva, které exprimují protein B7-H3.

Poté zkombinovali všechny tyto upravené buňky s mininádory, nazývanými organoidy, od deseti pacientů s rakovinou střev. Organoidy napodobují drsné prostředí rakoviny a to, jak se nemoc chová, takže vědci mohou vidět, jak by léčba mohla fungovat u řady pacientů. Udělali totéž pro běžné (nekonstruované) γδT články, aby viděli rozdíl, který přeplňování způsobilo. Celkem vědci studovali více než 1000 různých experimentálních podmínek, aby pochopili, jak γδT buňky interagují s buňkami rakoviny tlustého střeva.

Výsledky byly vzrušující. Za prvé, výzkumníci zjistili, že zatímco běžné γδT buňky zemřely nebo zeslábly, když byly vystaveny rakovině, uměle upravené γδT buňky mohly přežít po dlouhou dobu. Zadruhé, když upravené γδT buňky použily pouze jednu metodu útoku (známou jako cytotoxicita nezávislá na protilátkách (AIC)), rakovinné buňky se dokázaly bránit „přepojením“ γδT buněk – v podstatě oklamáním imunitních buněk, aby byly méně účinné.

Když však přeplňované buňky γδT (s protilátkou B7-H3) použily dvě metody útoku (AIC a buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC)), uměle vytvořené buňky byly schopny obnovit své propojení a pokračovat v zabíjení rakovinných buněk – dokonce i těch pomalu rostoucích, které nereagují na chemoterapii. Žili také mnohem déle a více se množili.

Odpovídající autor, profesor Chris Tape (UCL Cancer Institute) řekl: „Je to vzrušující krok vpřed. Ukázali jsme, že přeplňované buňky imunitního systému mohou zabíjet buňky rakoviny střev, které jsou odolné vůči současným klinickým terapiím.“

„Navíc tím, že T-buňkám poskytneme více než jeden způsob útoku, můžeme zabránit tomu, aby rakovina obrátila stůl a oslabila naši imunitní odpověď.“

Dodal: „Tento objev by mohl vést k nové léčbě pro lidi s rakovinou střev, zejména pro ty, jejichž rakovina se vrátila nebo nereaguje na chemoterapii.“

Pozorovat, jak γδ T buňky a rakovinné buňky V reakci na to vědci použili výkonný nástroj „phenocaping“ (analýza jedné buňky) vyvinutý v UCL, který vytváří podrobnou mapu toho, jak se buňky chovají a mění.

Odpovídající autor, Dr. Jonathan Fisher (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), který vyvinul navrženou technologii γδT buněk, řekl: „Tyto výsledky zdůrazňují sílu umělých γδT buněk v boji proti rakovině. Jsme velmi nadšeni, že můžeme stavět na těchto zjištěních při vývoji nových imunoterapií pro solidní rakoviny.“

Jak se γδT buňky liší od běžnějších T buněk

γδT buňky jsou mnohem méně hojné než běžné αβT buňky (alfa-beta) a fungují trochu jiným způsobem: na rozdíl od αβT buněk, které reagují na antigeny (infekce) prostřednictvím varovných signálů – známých jako MHC receptory – γδT buňky jednoduše vycítí, když jsou buňky „stresované“ nebo se chovají podivně a jednají.

Důležité je, že na rozdíl od αβT buněčných terapií, které musí pocházet od samotného pacienta s rakovinou, γδT buňky mohou být přeneseny z jedné osoby na druhou, takže protirakovinné γδT buňky mohou být dodávány zdravými dárci.

Přirozený způsob útoku běžných γδT buněk se nazývá cytotoxicita nezávislá na protilátkách (AIC). Běžné buňky jsou však přirozeně slabé a odumírají. Konstrukce yδT buněk, exprimovaných pomocí stIL-15, znamená, že mohou přežít déle a používat AIC. Přeplňování upravených buněk yδT protilátkou B7-H3 jim dále umožňuje použít dva způsoby útoku: AIC a buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC).

Vědci doufají, že budou pokračovat ve vývoji těchto upravených imunitních buněk a nakonec je otestují v klinických studiích. Pokud bude úspěšná, podle vědců by se to mohlo stát novým druhem terapie rakoviny tlustého střeva a možná i jiných pevných nádorů.