Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) se objevily v USA asi před 15 lety jako vzrušující třída léčby rakoviny, která dosáhla úplných a trvalých remisí u tisíců lidí s konečným stádiem metastatického karcinomu. Nicméně mnoho dalších pacientů má nádory, které zůstávají „studené“ a nereagují na tyto léčby.
Nyní vědci z Cincinnati Children’s objevili specifický gen mutace číhající za tímto nedostatkem odezvy – a na myších modelech odhalují, že dobře známý lék rapamycin způsobuje, že takové „studené“ nádory opět reagují.
Výzkum, publikovaný 29. října 2025, v věda pokroky, vedl první autor Mingjun Cai, postgraduální student z oddělení vývojové biologie, korespondent Yi Zheng, PhD, a tým vědců z oddělení experimentální hematologie a biologie rakoviny.
„Pokud další výzkum potvrdí tento účinek u lidí, mohou tato zjištění usnadnit stratifikaci pacientů s touto genovou mutací, kteří mohou mít prospěch z kombinované formy léčby,“ říká Zheng. „Těšíme se na pokračování této práce.“
Výzkumný tým zjistil, že specifická mutace genu RAC1 (označený A159V) vede k rychlejšímu růstu několika druhů rakovinných nádorů, včetně rakoviny tlustého střeva, plic, hlavy a krku a melanom. Tato mutace vytváří imunosupresivní nádorové mikroprostředí (nazývané TIME), které blokuje účinnost ICI.
Tým prokázal, že mutované nádory vykazují sníženou infiltraci imunitních buněk a narušenou komunikaci mezi nádorovými a imunitními buňkami. Je pozoruhodné, že se mutace aktivuje mTORC1 signalizace, která zvyšuje spotřebu glukózy v nádoru a zároveň připravuje imunitní buňky o energii, kterou potřebují k boji s nádory. Mutace také potlačuje produkci chemokinů a downreguluje IFNGR1 expresi, dále chrání nádory před imunitním útokem.
Silnou zprávou v této studii je, že vědci již vědí, že lék rapamycin schválený FDA inhibuje mTORC1 signalizace. Když byl navíc k ICI poskytnut rapamycin, mutantní nádory se ve většině případů staly stejně citlivé na léčbu jako nemutované nádory.
Potenciální podpora pro třídu léčby rakoviny
Koncept ICI vychází ze schopnosti rakovinných nádorových buněk vyhýbat se útokům přirozené obranyschopnosti těla. Nádory to dělají pomocí imunitních „kontrolních bodů“ k deaktivaci reakcí imunitního systému. Zvrácení tohoto procesu, je-li úspěšné, činí nádory zranitelnými.
Prvním inhibitorem imunitního kontrolního bodu schváleným pro použití ve Spojených státech byl ipilimumab (značka Yervoy) v roce 2011. Tento blokátor CTLA-4 byl původně schválen pro léčbu metastatického melanomu. Od té doby bylo schváleno několik dalších inhibitorů kontrolních bodů pro různé typy rakoviny.
Vědci tvrdí, že nalezená genová mutace A159V se pravděpodobně vyskytuje pouze u malé části lidí s imunitními „studenými“ nádory; zatím není jasné kolik.
„Důležité je, že ačkoli tato mutace u rakoviny může být nedoceněná, zjistili jsme, že rapamycin může zvrátit tyto rezistentní účinky při nízkých dávkách,“ říká Zheng. „Tento přístup by mohl lékařům umožnit efektivněji léčit pacienty s rakovinou mutovanou A159V a zároveň snížit riziko vedlejších účinků.“
Další kroky
K ověření těchto nálezů u lidských rakovin založených na myších jsou zapotřebí další klinické studie. Dokončení takových zkoušek může trvat několik let. Také rapamycin je imunosupresivní nástroj, který se častěji používá k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu. Zheng předpovídá, že mohou být vyvinuty další sloučeniny, které mohou přesněji inhibovat RAC1 signalizace ke zvýšení schopnosti ICI bojovat proti rakovině s menším celkovým dopadem na imunitní systém.
O studiu
Mezi spoluautory této studie Cincinnati Children také patřili Mike Adam, Xin Duan a Fukun Guo, všichni z oddělení experimentální hematologie a biologie rakoviny. Výzkumné zařízení pro průtokovou cytometrii, jednobuněčné zařízení pro genomiku a zařízení pro sekvenování genomiky v Cincinnati Children’s také podpořily tento výzkum.
Zdroje financování této studie zahrnují granty od National Institutes of Health grants (R01 CA278756, U54 DK126108, P01 HL158688); Louis Myer Foundation a CancerFreeKids.
