Nový výzkum ukazuje, jak běžné respirační viry mohou převrátit spící buňky rakoviny prsu zpět do růstového režimu a odhalit imunitně řízenou cestu, která zvyšuje riziko relapsu a ukazuje na nové preventivní strategie.
Studie: Respirační virové infekce probudí metastatické buňky rakoviny prsu v plicích. Obrázek kredit: Crystal Light / Shutterstock
V nedávné studii zveřejněné v PřírodaMezinárodní tým vědců ukázal, že respirační virové infekce probudily spící buňky rakoviny prsu v plicích.
Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u žen a druhou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou ve Spojených státech (USA). Diseminované rakovinné buňky (DCC) mohou zůstat spící roky po počáteční remisi před metastatickým relapsem. Nádorové mikroprostředí a faktory intrinrinsic buněk určují, zda metastatické buňky postupují nebo zůstávají spící. Zejména mikroprostřední poruchy mohou stačit ke zvýšení metastáza.
Respirační virové infekce jsou běžné, přičemž sezónní chřipka postihuje přes miliardu lidí ročně. Tyto infekce jsou obvykle spojeny s plicními zánět Spolu se zvýšením zánětlivých cytokinů (interferonů (IFN) a interleukinu 6 (IL-6)) a expanzí imunitních buněk, jako jsou makrofágy, T buňky a neutrofily. Tyto zánětlivé mechanismy byly hlášeny jako regulační orgány metastatických procesů.
Studie a zjištění
V této studii vědci zkoumali účinky respiračních virových infekcí na dormanci rakoviny prsu u myší. Nejprve použili myší model dormance prsu DCC, MMTV-Her2, k prozkoumání účinků viru chřipky A (IAV) na probuzení spícího DCC. Myši byly infikovány subletální dávkou IAV; Myši MMTV-HER2 i divokého typu vykazovaly srovnatelnou zánětlivou odpověď a kinetiku virové clearance.
Plíce byly sklizeny v několika časových bodech a hodnoceny z hlediska hojnosti lidských epidermálních buněk receptoru růstového faktoru (HER2+). Před infekcí bylo detekováno několik izolovaných DCC nebo shluků DCC. Metastatická zátěž však zvýšila až o 1 000krát mezi třemi a 15 dny po infekci (DPI). Počet buněk HER2+ zůstal zvýšen při 28 a 60 dpi a byl stále detekovatelný o devět měsíců později.
V buňkách KI67+ HER2+ nedošlo k žádné změně v mléčných žlázách a qPCR vzorků krve neprokázaly žádné zvýšení cirkulujících rakovinných buněk, což naznačuje, že zvýšení buněk HER2+ v plicích nebylo odvozeno od zvýšeného očkování rakovinných buněk v mléčných žlázách.
Dále tým pozoroval významné zvýšení buněk HER2+ exprimujících KI67 při 3 dpi. Ačkoli buňky HER2+ exprimující Ki67 se snížily o 15 dpi, počet těchto buněk zůstal zvýšen při 60 dpi ve srovnání s výchozím stavem.
Spívající DCC udržují mezenchymální stav podobný mezenchymálnímu (vimentin-pozitivnímu) a podléhají epiteliálnímu posunu (epiteliální buněčné adhezní molekuly-pozitivní (EPCAM+)) během výstupu dormency. Většina spících DCC v neinfikovaných plicích byla vimentin+. Zatímco procento buněk vimentin+ HER2+ nebylo ovlivněno na počátku infekce (3 až 6 dpi), snížilo se na 50% o 9 dpi a méně než 20% o 28 dpi. Naproti tomu zlomek HER2+ buněk vykazoval expresi EPCAM 3 dpi.
Navíc, zatímco většina HER2+ buněk ztratila pozitivitu EPCAM po 6 dpi, procento EPCAM+ její+ buněk zůstalo zvýšené. Infekce IAV tedy vyvolala přechodný epiteliální posun a vytvořil jedinečný hybridní a proliferativní fenotyp, který si zachoval určitou expresi mezenchymálního markeru, což umožnilo probuzení spícího DCC.
Analýzy RNA-Seq ukázaly aktivaci zánětlivých (IL-6-JAK-STAT3), angiogeneze a extracelulární matrice-remodelingových cest, včetně zesítění kolagenu a metaloproteinázové aktivity, o nichž je známo, že podporují růst nádoru.
Autoři také uváděli posuny v mikroprostředí nádoru, včetně změn extracelulární matrice a angiogenní signalizace, které by mohly pomoci udržet probuzené DCC. Tým také zaznamenal aktivaci signální dráhy IL-6 v DCCS po infekci. Další vyšetřování ukázalo, že IL-6 spuštěnou infekcí byl klíčový při zprostředkování počátečního probouzejícího se spícího DCC.
Vědci identifikovali dvoufázový proces: Nejprve IL-6 řídí přechod z mezenchymálního na hybridní fenotyp a rychlou expanzi paliv; Později, po náboru T-buněk, CD4+ T buňky udržují probuzenou populaci DCC. Během této druhé fáze CD4+ buňky částečně udržují DCC potlačením imunitních odpovědí CD8+.
Profilování genové exprese odhalilo, že CD4+ buňky u nádorových myší měly snížený mitochondriální obsah, zkreslení směrem k fenotypu paměti a nižší efektorovou funkci, což dále omezilo CD8+ cytotoxicitu.
Studie také zjistila, že vyčerpání CD4+ buněk obnovilo mitochondriální obsah CD8+ buněk a efektorovou aktivitu, což vedlo k účinnější eliminaci DCC.
Dále tým zkoumal, zda koronavirová choroba 2019 (Covid-19) může probudit spící DCC. Za tímto účelem byl použit myší přizpůsobený těžkým akutním respiračnímu syndromu koronavirus 2 (SARS-CoV-2) (MA10). Infekce MA10 spustila produkci IFNa a IL-6 v plicích.
Kromě toho vedla infekce MA10 k výraznému zvýšení buněk HER2+ o 28 dpi. Navíc došlo k postupnému zvýšení počtu buněk HER2+ a KI67+ HER2+ buněk po infekci MA10 se snížením pozitivity vimentinu a přechodným zvýšením pozitivity EPCAM. Trvale tyto změny vyžadovaly IL-6, protože změny spojené s infekcí MA10 byly významně sníženy u myší IL-6 knockoutu.
Vědci dále analyzovali údaje z Velké Británie Biobank (UKB), aby posoudili, zda pozitivní test SARS-CoV-2 byl spojen s vyšším rizikem úmrtnosti u přeživších rakoviny. V populaci UKB následovala až do prosince 2022, která zahrnovala 4 837 jedinců s diagnózou rakoviny před rokem 2015, bylo zaznamenáno 413 úmrtí. Jednalo se o 115 a 298 úmrtí, těch, kteří testovali pozitivní a negativní na SARS-CoV-2, respektive, což poskytovalo poměr pravděpodobnosti (nebo) 4,5.
Dokonce i po vyloučení úmrtí přirozených CoVID-19, testovacími pozitivními jedinci měli stále vyšší úmrtnost, s OR 2,56. U jedinců pozitivních na testování došlo k téměř dvojnásobnému zvýšení úmrtnosti na rakovinu (nebo: 1,85) ve srovnání s účastníky testování negativních.
Data ukázala, že asociace byla nejsilnější v měsících bezprostředně po infekci a v průběhu času oslabila, což odráželo časnou rychlou expanzi DCC pozorovaných v myších modelech. Tým pozoroval zvýšená rizika pro všechny příčiny, nekovid-19 a úmrtnost na rakovinu u účastníků, kteří pozitivně testovali na SARS-CoV-2 ve srovnání s těmi, kteří testovali negativní.
Nakonec byla databáze zdraví Flatiron použita k vyhodnocení, zda ženy s rakovinou prsu došlo k vyššímu riziku metastatické progrese do plic po Covid-19. Samice s CoVID-19 po diagnostice rakoviny prsu měly poměr rizika 1,44 pro následnou diagnózu Metastatický rakovina prsuupraveno podle věku, rasy a etnicity. Po další úpravě podtypu rakoviny prsu a komorbidity byl poměr rizika 1,41 a již nebyl statisticky významný, ačkoli směr účinku byl konzistentní.
Závěry
Výsledky ukazují, že respirační virové infekce podporují probuzení a expanzi spících rakovinných buněk. Přechod závislý na IL-6 z mesenchymálního stavu na hybridní fenotyp podporuje expanzi, následovaný vytvořením CD4+ výklenků, které inhibují eliminaci DCC.
Tyto výklenky také narušují aktivitu CD8+ Antitumurous změnou metabolismu imunitních buněk a efektorového potenciálu. Jiné populace imunitních buněk, včetně makrofágů, také vykazovaly posuny fenotypu směrem k stavu podporovanému nádoru.
Celkově tyto údaje ukazují, jak plicní virové infekce zvyšují riziko recidivy rakoviny, přičemž myší i lidská data ukazují největší riziko v raném období po infekci, podtrhují potřebu strategií ke zmírnění zvýšeného rizika související metastatické progrese.
