Rozsáhlá studie napříč předky vysvětluje, proč se rizika obezity na celém světě liší

Analýzou genetických dat od více než 800 000 jedinců ze šesti předků vědci identifikovali dříve neznámé geny obezity, čímž otevřeli nové cesty pro globální léčbu založenou na předcích.

Studie: Objev genů obezity prostřednictvím analýzy zkřížených předků. Obrazový kredit: CI Photos / Shutterstock

Obezita je celosvětová epidemie postihující miliony lidí každý den a je spojena s komorbiditami od srdečních onemocnění a cukrovky 2. typu až po osteoartrózu a sociální stigma. Zatímco faktory životního stylu, jako je strava a cvičení, ovlivňují obezitu, roky genetického výzkumu identifikovaly přibližně 20 genů, které mají významný vliv na pravděpodobnost vzniku tohoto onemocnění.

Genetická studie napříč předky odhaluje nové geny obezity

Nová studie, publikovaná v časopise Příroda komunikace Výzkumníci z Penn State, zahrnující 839 110 dospělých ze šesti kontinentálních předků, identifikovali 13 genů spojených s obezitou napříč těmito předky. Zatímco osm z těchto genů bylo identifikováno v předchozích studiích, pět bylo objeveno poprvé, bez předchozího spojení s obezitou. Kromě toho tým rozebral, jak tyto geny ovlivňují komorbidity související s obezitou, jako je diabetes typu 2 a riziko srdečního selhání.

Řešení zkreslení v genetickém výzkumu

„Obezita se dotýká milionů lidí, ale většina studií se zaměřila na několik,“ řekl Deepro Banerjee, postgraduální student programu bioinformatiky a genomiky na Penn State a první autor studie. „Předchozí studie se spoléhaly převážně na populace evropských předků, což odráželo zaujatost předků a chybějící příležitosti k objevení dalších genů, jejichž mutace mohou být častější u jiných předků, ale stále jsou pro Evropany klinicky relevantní.“

Pohledy do globálních genetických základů obezity

Zjištění poskytují pohled na genetické základy obezity na celém světě, řekli vědci a vysvětlili, že tento pohled by mohl pomoci usměrnit úsilí přesné medicíny odhalením klíčových genů, které mohou být přehlíženy ve studiích jedné populace.

Význam populační rozmanitosti v genetických studiích

„Obezita je komplexní rys, který je ovlivněn mnoha genetickými faktory a faktory životního stylu,“ řekl Santhosh Girirajan, profesor genomiky T. Ming Chu a vedoucí katedry biochemie a molekulární biologie na Penn State Eberly College of Science a autor článku. „Studie na jedné populaci nás mohou vést k tomu, že nám uniknou důležité geny, které jsou sdíleny napříč populacemi, ale u žádné z nich nemusí zvýšit statistickou významnost, i když jsou v této populaci klinicky důležité. Nové databáze, které zahrnují větší zastoupení jedinců s předky z celého světa, pomáhají zmírnit tuto zaujatost, ale stále potřebujeme více údajů z mimoevropských populací.“

Velké kohorty umožňují analýzu napříč předky

Pro studii použili vědci data od více než 450 000 dospělých v USA Britská biobankabiomedicínská databáze obsahující genetické, fyzické a zdravotní údaje od většinou zdravých lidí ve Spojeném království a téměř 385 000 dospělých v programu All of Us Research Program, Národního institutu zdraví USA (NIH) iniciativa precizní medicíny s inkluzivnější kohortou, která odráží rozmanitost amerických předků. Těchto šest kontinentálních předků bylo afrických, amerických, východoasijských, evropských, středovýchodních a jihoasijských.

Kombinace globálních databází k detekci vzácných variant

„I u velmi velkých kohort může být těžké najít vzácné, škodlivé varianty, pokud se nepodíváme na různé populace,“ řekl Banerjee. „Biobanka Spojeného království se skládá z velké části z Evropanů, přičemž v našem studijním vzorku je pouze asi 20 000 neevropanů. Kombinací britské Biobanky s námi všemi, která přispěla asi 167 000 neevropany, jsme byli schopni změřit dopad na index tělesné hmotnosti (BMI), míra procenta tělesného tuku používaná jako indikátor obezity, genů se vzácnou předpokládanou ztrátou funkce a škodlivými variantami missense nezávisle v každé ze šesti populací předků.“

Zaměřte se na vzácné genetické varianty s vysokým dopadem

Výzkumníci vysvětlili, že se zaměřili na vzácné, předpokládané varianty ztráty funkce a škodlivého missense varianty, protože ty mají s největší pravděpodobností významný dopad na onemocnění. Tyto varianty narušují funkci genu a často se nacházejí na místech v genomu, která jsou díky evoluci vysoce konzervovaná. Jejich vzácnost odráží skutečnost, že takové škodlivé změny se v populaci obvykle nevyskytují příliš často.

Třináct genů spojených s obezitou napříč populací

Tým spojil neevropské populace a provedl asociační studii všech oblastí genomu kódujících proteiny BMI. Identifikovali 13 genů se statisticky významnými asociacemi BMI v evropské skupině, která se replikovala v neevropanech. Osm z nich bylo dříve spojeno s obezitou, včetně známých genů jako MC4R a BSN. Pět genů, YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3, a GRM7nebyly spojeny s obezitou v předchozích studiích se vzácnými variantami. Vědci zjistili, že čtyři z těchto nových genů (YLPM1, RIF1, GIGYF1, a GRM7) zvýšilo riziko obezity a těžké obezity s poměrem pravděpodobnosti až asi dvojnásobně, zatímco SLC5A3 nevykazovaly žádné obohacení pro těžkou obezitu. Stejně jako geny dříve spojované s obezitou jsou nově identifikované geny exprimovány v mozku a tukové tkáni a jsou spojeny s rysy obezity, jako je zvýšené procento tělesného tuku.

Objevující se cesty v biologii obezity

„Nové geny identifikované v naší studii zdůrazňují jak zavedené, tak vznikající cesty v biologii obezity,“ řekl Banerjee. „YLPM1například je nedostatečně prostudovaným transkripčním faktorem exprimovaným v mozkových tkáních s vazbami na duševní poruchy. Je to jasný příklad genu, jehož nižší prevalence v jedné populaci ho mohla historicky zatemnit. V naší analýze mezi předky YLPM1 vykazuje pozoruhodně konzistentní účinek napříč předky, podobně jako MC4R.“

Genetické vazby na komorbidní onemocnění

Výzkumníci také zjistili, že několik z těchto genů přispívá k dalším stavům souvisejícím s obezitou, včetně diabetu 2. typu, hypertenze a srdečních chorob. Pomocí statistické metody zvané mediační analýza ukázali různé mechanismy, jejichž prostřednictvím se zvyšuje riziko komorbidity, a pomohli tak vysvětlit, proč obezita často vede k dalším vážným zdravotním problémům. Mediační analýza pomohla týmu určit, zda tyto geny přímo zvyšují riziko komorbidních onemocnění nebo nepřímo, nejprve zvýšením BMI, což zase pohání komorbidní riziko. Například tým to zjistil BSN, GIGYF1a SLTM zvýšilo riziko diabetu 2. typu prostřednictvím přímých i nepřímých cest, což je fenomén známý jako částečná mediace SLC5A3 prokázala přímou souvislost s gastroezofageální refluxní chorobou (GERD), která nebyla zprostředkovaná BMI. Zatímco oba účinky byly významné, přímý dopad těchto genů na riziko onemocnění byl silnější než nepřímý účinek prostřednictvím BMI.

Plazmatické proteiny jako biomarkery a cíle léčiv

V podskupině jedinců, jejichž záznamy v biobankách zahrnovaly data o proteomice plazmy, úplný seznam proteinů nalezených v jejich krevní plazmě, tým také identifikoval změny v cirkulujících proteinech spojených s geny obezity, které identifikovali. Tyto změny naznačují potenciální cíle léků a biomarkery, které by mohly vést k budoucí léčbě a pomoci sledovat reakce na terapii, uvedli vědci. Studie například zdůraznila proteiny jako LECT2 a NCAN jako možné mediátory mezi genetickými variantami a BMI.

Pokrok v přesné medicíně prostřednictvím genetické diverzity

„Naše zjištění zdůrazňují sílu a důležitost studií napříč předky,“ řekl Girirajan. „Zdá se, že některé z dříve objevených genů obezity mají významnou souvislost s obezitou pouze u Evropanů, což by mohlo omezit jejich potenciál jako terapeutických cílů pro globální populaci. Stále jsme našli některé z nejvíce diskutovaných genů obezity, jako např. MC4R a BSNale také jsme našli několik nových genů s podobnou velikostí účinku, většinou s jasnými funkčními souvislostmi s obezitou. Náš přístup zkřížených předků nám pomáhá vyvinout komplexnější pohled na faktory podílející se na obezitě, což nám, doufejme, pomůže vyvinout účinné terapie, které lze aplikovat prostřednictvím přesné medicíny.“

Kombinovaná genetická zátěž a náchylnost k obezitě

Autoři také uvedli, že polygenní zátěž aditivně zvyšuje riziko obezity u nositelů vzácných variant, což zdůrazňuje, že jak běžné, tak vzácné varianty společně utvářejí náchylnost k obezitě napříč předky.

Financování a institucionální podpora

Národní institut zdraví USA (NIH) financoval výzkum s dalšími zdroji od Penn State a Penn State Huck Institutes of the Life Sciences.