Sekvenování jednobuněčné RNA odhaluje různé podtypy CD4⁺ T-buněk u pediatrického lupusu

Podrobné mapování CD4⁺ T buněk od dětí se systémovým lupus erythematodes (SLE) odhalilo odlišné podskupiny imunitních buněk s pravděpodobnou rolí v patogenezi onemocnění, podle studie vedené výzkumníky Weill Cornell Medicine. Zjištění jsou připravena přesměrovat výzkum lupusu a otevřít dveře k přesnějším terapiím, které se vyhýbají širokému potlačení imunity.

Studie zveřejněná 21. října v Nature Immunology použila sekvenování jednobuněčné RNA k profilování podtypů CD4+ T-buněk od dětí se SLE a zdravých kontrol. I když CD4⁺ T buňky se již dlouho podílejí na lupusu, jejich plná rozmanitost a identita podskupin vyvolávajících onemocnění nebyla plně definována. Autoři poznamenávají, že výsledky pravděpodobně platí nejen pro dětský lupus, ale také pro onemocnění dospělých.

Modulace konkrétní podskupiny CD4+ T-buněk nazývaná Th10 může být dobrou strategií pro léčbu pacientů s lupusem a my sledujeme tento cíl.“

Dr. Virginia Pascual, spoluautor studie, profesor pediatrie Ronay Menschel a Gale a Ira Drukier ředitel výzkumu zdraví dětí ve Weill Cornell Medicine

Systémový lupus postihuje více než jeden milion lidí ve Spojených státech, podle Lupus Foundation of America. Asi 90 % pacientů jsou ženy v plodném věku a riziko onemocnění – a závažnost – je zvýšené u jedinců asijského, afrických a indiánských předků. Symptomy odrážejí zánětlivé poškození orgánů, jako jsou ledviny, kůže, srdce a mozek, z velké části poháněné autoprotilátkami. Lupus začínající v dětství je často závažnější a pravděpodobněji povede k zánět v ledvinách, také známý jako lupus nefritida (LN). Současná léčba spoléhá na širokou imunosupresi, která zvyšuje náchylnost k infekci.

Je dobře známo, že určité podskupiny CD4+ T-buněk stimulují B buňky k produkci protilátek. U lupusu se mnohé z těchto T buněk stanou autoreaktivními nebo selhávají při správné regulaci imunity. Identifikace specifických podtypů, které řídí patologii, by mohla umožnit cílené terapie, které zachovají celkovou imunitní funkci. Motivována touto možností vytvořila laboratoř Pascual rozsáhlou mapu stavů CD4⁺ T-buněk a určila ty, které jsou s lupusem nejvíce spojené.

Celkem tým identifikoval 23 podtypů CD4+ T-buněk, které se odlišovaly svými jedinečnými signaturami genové exprese. Několik z nich bylo významně rozšířeno u pacientů s lupusem a/nebo LN. Jednou z klíčových podskupin byla populace Th10 s pomocnými B-buňkami a cytotoxickými rysy, která byla původně hlášena ve studii z roku 2019 vedenou spoluautorem Dr. Simone Caielli, odbornou asistentkou imunologického výzkumu v pediatrii na Drukier Institute v rámci Weill Cornell Medicine. Zatímco klasické pomocné T buňky B působí v lymfatických uzlinách, vědci zjistili, že populace Th10 poskytuje extrafolikulární pomoc – pravděpodobně v zanícených tkáních – u pacientů s lupusem, což podtrhuje jejich objevující se roli v autoimunitě.

Studie také odhalila neočekávané rysy regulačních CD4⁺ T buněk (Tregs). Ačkoli Tregs normálně potlačují imunitní reakce, byly abnormálně hojné, ale dysfunkční u lupusu – zejména u pacientů s LN – a dokonce vykazovaly prozánětlivé vlastnosti a receptory typicky spojené se slizničním prostředím. „Dysfunkce buněk SLE Treg je pravděpodobně spojena s mikrobiální dysbiózou, což je fenomén již hlášený u pacientů se SLE, ale dosud není dobře objasněn,“ řekl Dr. Caielli.

Celkově analýza zahrnovala stovky tisíc jednotlivých CD4⁺ T buněk, což vytvořilo nový hlavní zdroj pro výzkum lupusu a imunologie.

„Profilování jednotlivých buněk je nyní velmi rozšířené, ale novou lekcí, kterou jsme se zde naučili, je, že možná budete potřebovat velmi velké množství buněk v kombinaci s hlubokým subklastrováním, abyste spojili vzácnou subpopulaci se specifickými klinickými projevy, zejména u tak heterogenní choroby, jako je lupus,“ řekl spoluautor Dr. Jinghua Gu, odborný asistent výzkumu pediatrie na Weill Cornell Medicine.

Tým nyní zkoumá, zda podskupiny T-buněk související s lupusem, které identifikovali, mohou sloužit jako biomarkery pro aktivitu onemocnění a jako cíle pro budoucí terapeutickou intervenci.