Semaglutid vyčistí zánět jater a snižuje fibrózu u pacientů s rmutem, ukazuje studie

V prozatímní analýze probíhající globální studie se semaglutid vyřešil steatohepatitidu u 63% pacientů a snížil fibrózu jater a zároveň podporoval úbytek hmotnosti a zlepšoval metabolické zdraví u lidí s pokročilým onemocněním jater.

Studie: Fáze 3 Studie semaglutidu při steatohepatitidě spojené s metabolickou dysfunkcí. Obrázek kredit: Douglas Cliff / Shutterstock

V nedávné studii zveřejněné v New England Journal of MedicineSkupina vědců posoudila účinnost Semaglutid při řešení steatohepatitidy a snižování fibrózy u pacientů s steatohepatitidou spojenou s metabolickou dysfunkcí (MUSH).

Pozadí

Po celém světě se odhaduje, že přes jednu miliardu lidí má nějakou formu mastné onemocnění jater. Mash, progresivní forma mastného onemocnění jater, je poznamenána játry zánětPoranění hepatocytů a fibrotické změny. Neléhá se neléčena, může to vést k cirhóze, selhání jater a hepatocelulárnímu karcinomu. Mash je také úzce spjat s podmínkami, jako je diabetes mellitus a obezita.

Navzdory své rostoucí zátěži zůstávají možnosti léčby omezené, přičemž pouze ResMetirom obdržel zrychlený schválení FDA speciálně pro Mash s významnou fibrózou. Zatímco modifikace životního stylu zůstává první linie, farmakologické intervence prokázaly smíšené výsledky.

Vzhledem k systémové povaze MASH a jejím spojením na kardiometabolické onemocnění se musí nové terapie zaměřit na jaterní i metabolické dráhy. Další výzkum je nezbytný pro vyhodnocení slibných zásahů.

O studii

Současná fáze 3, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie byla provedena na 253 místech ve 37 zemích. Byli zařazeni dospělí ve věku 18 let a starší s biopsií potvrzenou rmutem a jaterní fibrózou ve stadiu 2 nebo 3. Účastníci byli randomizováni v poměru 2: 1, aby se jednou týdně přijali subkutánní semaglutid při 2,4 miligramech nebo placebu po dobu počátečních 72 týdnů v rámci delšího 240týdenního studie určeného k posouzení klinických výsledků.

Stratifikace byla založena na přítomnosti diabetes mellitus, fáze fibrózy a geografického regionu. Po počátečním období eskalace dávky si účastníci udržovali dávku 2,4 milligramu, pokud nevyžadují nepříznivé účinky.

Biopsie jater byly prováděny na začátku a v týdnu 72 pro posouzení histologických změn. Rozlišení steatohepatitidy bez zhoršení fibrózy a snížení fibrózy bez zhoršení steatohepatitidy bylo definováno jako dva koneční body.

Sekundární výsledky zahrnovaly změnu tělesné hmotnosti, kompozitní histologické zlepšení a změna skóre tělesné bolesti z 36-bodového průzkumu zdraví (SF-36). Byly také monitorovány neinvazivní markery, jako je tuhost jater, zvýšená fibróza jaterní fibrózy (ELF), fibroscan-ast (rychlé) skóre, N-terminální propeptid kolagenu typu III (pro-C3) a hladiny enzymu jater.

Analýza účinnosti se řídila principem záměru léčit a použila vícenásobná imputace založená na referencích pro chybějící data s úpravou pro vícenásobná srovnání. Bezpečnost byla hodnocena prostřednictvím hlášení nežádoucích událostí a laboratorním hodnocením. Externí výbor pro rozhodování hodnotil závažné klinické události oslepeným způsobem.

Výsledky studie

Tato prozatímní analýza zahrnovala 800 pacientů, z nichž 534 obdrželo semaglutid a 266 z nich bylo přiděleno do skupiny placeba. Základní charakteristiky byly dobře vyvážené, s průměrným věkem 56 a průměrným indexem tělesné hmotnosti 34,6 kg/m². Přibližně 56% účastníků mělo diabetes mellitus 2. typu a většina (68,8%) měla fibrózu fáze 3.

Rozlišení steatohepatitidy bez zhoršení fibrózy bylo dosaženo u 62,9% účastníků ve skupině semaglutidů ve srovnání s 34,3% ve skupině s placebem (rozdíl: 28,7 procentního body; 95% interval spolehlivosti (CI), 21,1 až 36,2; P <0,001). Snížení fibrózy jater bez zhoršení steatohepatitidy došlo ve 36,8% ve skupině semaglutidu oproti 22,4% ve skupině s placebem (rozdíl: 14,4 procentního bodu; 95% CI, 7,5 až 21,3; p <0,001). Snížení rozlišení i fibrózy byly pozorovány u 32,7% skupiny semaglutidů a 16,1% skupiny placeba.

Úbytek hmotnosti byl ve skupině semaglutidů výrazně větší, s průměrným snížením o 10,5% ve srovnání s 2,0% u placeba. Zlepšení skóre tělesné bolesti nedosáhlo předstiženého prahu pokusu o statistickou významnost. Neinvazivní opatření také upřednostňovala semaglutid s větším snížením skóre elf a tuhosti jater. Konkrétně 55,8% pacientů ve skupině semaglutidů mělo snížení nejméně 0,5 v skóre ELF ve srovnání s 25,5% ve skupině s placebem. O 30% nebo větší snížení tuhosti jater se vyskytlo u 52,0% pacientů ošetřených semaglutidem oproti 30,3% pacientů na placebu.

Semaglutid také zlepšil markery metabolického zdraví. Glykované hladiny hemoglobinu, inzulínová rezistence měřená homeostatickým hodnocením modelu rezistence na inzulín (HOMA-IR), vysoce citlivosti C-reaktivní protein a lipidové parametry vykazovaly příznivé změny. Tyto histologické a metabolické účinky byly obecně konzistentní napříč podskupinami, včetně účinků s diabetes mellitus typu 2 typu a bez ohledu na fázi základní fibrózy, věk nebo pohlaví.

Pokud jde o bezpečnost, 86,3% účastníků semaglutidu zažilo nežádoucí událost ve srovnání s 79,7% ve skupině s placebem. Gastrointestinální vedlejší účinky, jako je nevolnost, průjem, zácpa a zvracení, byly ve skupině semaglutidu častější, ale byly obecně zvládnutelné. V obou skupinách se vyskytly vážné nežádoucí účinky při podobných míře (13,4%) a přerušení pokusu v důsledku vedlejších účinků bylo nízké (2,6%vs. 3,3%). Nevyhnuly se žádné nové nebo neočekávané bezpečnostní signály.

Závěry

Tato prozatímní analýza, i když uznává omezení, jako je malý počet černých účastníků a nedostatek údajů o konzumaci alkoholu, ukazuje, že jednou týdně subkutánní semaglutid v dávce 2,4 miligramů významně zlepšuje histologii jater s mash a střední až dostupnou fibrózou. Kromě řešení steatohepatitidy a snižování fibrózy podporuje semaglutid úbytek hmotnosti a zlepšuje kardiometabolické markery, jako je inzulínová rezistence a profily lipidů.

Tato zjištění jsou relevantní pro širokou populaci postiženou onemocněním mastných jater, obezitou a diabetes mellitus 2. typu. Bezpečnostní profil byl v souladu se známými účinky agonistů receptoru peptidu-1 podobného glukagonu. Semaglutid představuje slibnou, více cílenou terapeutickou možnost pro řešení jaterních a systémových důsledků rmutu, i když konečné závěry o dlouhodobých klinických výsledcích čekají na dokončení úplné studie.