Skryté případy odhalené metody rychlého genetického testování odkrytého vzácného onemocnění

Nová laboratorní metoda vyvinutá vědci na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons může nyní pomoci lékařům rychleji diagnostikovat pacienty s podezřením na genetické poruchy imunitního systému, mnozí, kteří byli uvězněni v diagnostické limbu.

Vědci, kteří zveřejnili svá zjištění 20. června v BuňkaApplikoval metodu na jednu vzácnou vrozenou chybu imunity nazývané syndrom aktivovaného-pi3K5 (APDS) a zjistil desítky dalších genetických variací, které by mohly způsobit syndrom.

„Naše zjištění dávají lékařům zdroj, který jim může pomoci rychle diagnostikovat a léčit pacienty a vyhnout se těžkopádně testům a dlouhým diagnostickým odysesům, které zpožďují léčbu,“ říká vůdce studie Benjamin Izar, profesor rodinné medicíny Vivian a Seymour Milstein.

„U pacientů s APDS je rychlá diagnóza obzvláště kritická, protože je k dispozici účinná, FDA schválená přesná terapie,“ dodává Zachary Walsh, MD/Ph.D. Student v laboratoři Izar, který provedl většinu výzkumu.

Zjištění mají dopad na životy pacientů v reálném čase. Jeden pacient, který se řídí zjištěními z této studie, obdržel diagnózu APD, která způsobuje širokou škálu zdravotních problémů, včetně infekcí, Autoimunitní onemocněnía zvýšené riziko určitých rakovin v mladém věku. Tento pacient nyní dostává precizní terapii, lék zvaný leniolisib, který se zaměřuje na aberantně fungující protein.

„A myslíme si, že je třeba najít více pacientů,“ říká Izar.

Na základě úspěchu s APD se vědci z Kolumbie spolu s kolegy Joshua Milner a Dusan Bogunovic z oddělení pediatrie v Columbii nyní snaží aplikovat svou metodu na jiné onemocnění, počínaje jinými vzácnými imunitními poruchami.

„Existuje tolik nemocí, pro které bychom to mohli udělat, a doufejme, že je to jen špička ledovce,“ říká Walsh.

Problém nejednoznačných genetických testů v medicíně

Metody vyvinuté týmem Columbia byly navrženy tak, aby odhalily genetické varianty, které způsobují APD, genetické onemocnění, které je způsobeno specifickými změnami v jednom ze dvou genů, které jsou životně důležité pro funkci imunitních buněk.

Pacienti jsou diagnostikovány s APD, když genetické testování odhaluje známé varianty způsobující APDS, což činí pacienty způsobilým pro lenionisib, jedinou cílenou léčbu APD.

Genetické testování však není vždy jasné. Pro každou variantu, o které je známo, že způsobuje APD, existují stovky variant nejistého významu nebo Vus ‚, které nebyly klasifikovány.

„Problém je, že nevíme, zda je VUS relevantní pro stav osoby nebo jen odráží normální rozdíly od jedné osoby k druhé,“ říká Izar. „Představují hlavní výzvu a vytvářejí nejednoznačnost o tom, co dělat s postiženými jednotlivci.“

Nové metody pomáhají zvedat genetickou nejistotu

Pro urychlení funkčního vyhodnocení Vuss v APDS vědci z Columbie použili editor CRISPR na výrobu tisíců mutací v genech APDS a poté změřili dopad každé z těchto genetických změn na zdravé lidské T buňky v laboratoři. Varianty, které způsobily změny APDS v T buňkách, byly klasifikovány jako zisk funkce a další klinické pozorování může umožnit jejich klasifikaci jako patogenní.

„To, co učinilo naši studii tak mocnou, byla naše schopnost vytvářet tisíce variant v genech, ať už se u pacientů nebo ne u pacientů setkali,“ říká Walsh. „Proaktivní klasifikací variant, ještě předtím, než jsou nalezeni u pacientů, doufáme, že se můžeme dostat před problém VUS.“

„Kromě vzácných poruch by tyto metody mohly uvedení v době projektu Human Genome Project verze 2, kde nejen popisujeme, zda a varianta Existuje, ale začíná chápat, zda taková genetická variace, buď sama nebo v kombinaci, má dopad na daný fenotyp, “říká Izar.

APD mohou být častější, než jsme si mysleli

Předpokládá se, že pouze několik stovek Američanů má APD, ale na základě vyhledávání stovek tisíc genomů nová studie naznačuje, že APD by mohla být množstvím řádu častější, než se dříve odhadovalo, což by mohlo ovlivnit jednoho z každých 10 000 Američanů.

Vědci zjistili, že potenciální varianty zisku funkce u jednoho z každých 5 000 Američanů v programu Precision Medicine, který sekvenoval genomy více než 630 000 Američanů. Někteří lidé, kteří nesli varianty, měli známky a příznaky v souladu s APD zaznamenanými v jejich zdravotních záznamech, ale nebyly diagnostikovány syndrom.

„Tito lidé mohou mít mírnější příznaky, ale z nové cílené léčby by mohli mít potenciálně prospěch,“ říká Izar. „Lékaři si musí být více vědomi příznaků a symptomů syndromu, aby bylo možné podstoupit více pacientů Genetické testování a být diagnostikován. “

„Tato zjištění také naznačují, že mnoho ultrarare nebo vzácných genetických onemocnění nemusí být tak vzácné, jak si myslíme,“ říká Walsh. „Rámec, který jsme vyvinuli pro APD, mohl být aplikován na mnoho dalších nemocí, vzácných i běžnějších, k identifikaci více patogenních variant a více pacientů a získat lepší představu o skutečné prevalenci těchto onemocnění.“