Slibující nový mužský antikoncepční pilulka lze vzít každé tři dny

Ve snaze vyvážit zátěž kontroly antikoncepce nevykazuje při raném lidském testování první narušení hormonu a jen málo vedlejších účinků.

Studie: Bezpečnost a farmakokinetika nehormonálního mužského antikoncepce YCT-529. Obrázek kredit: Makistock/Shutterstock.com

Polovina všech těhotenství je náhodná. Pro muže a ženy je velký zájem o antikoncepční možnosti, jak tomu zabránit. Nedávná zpráva v Komunikační medicína prozkoumal nový kandidát na antikoncepci mužů YCT-529.

Zavedení

Mužská antikoncepce se v současné době spoléhá na užívání kondomu, ale má to 13% míru selhání nebo vasektomii, která je považována hlavně nevratná. Proto existuje potřeba praktických, ale reverzibilních mužských antikoncepčních prostředků.

Zatímco více chemikálií, včetně Gossypolu, bylo studováno u mužů v období mezi padesátými a osmdesátými léty, kvůli jejich účinku na počet spermií způsobují netolerovatelné reakce s alkoholem (disulfiramová reakce) a v některých případech hypokalémii. To vedlo k jejich opuštění.

Retinol nebo vitamin A je metabolizován všem trans-Kyselina retinová (ATRA) v buňkách varlat. To se váže na receptory kyseliny receptory receptoru v jádru. Předklinické studie ukázaly, že vyřazení receptorů kyseliny a kyseliny receptoru receptoru a receptory a vedlo k reverzibilní sterilitě.

YCT-529 je antagonista receptoru kyseliny receptoru a kyseliny receptoru receptoru a nehormonálního antikoncepčního účinku. Jeho mechanismus účinku narušuje signalizaci varlat prostřednictvím signalizace kyseliny retinové, čímž se snižuje produkci spermií.

U obou myší i nehumánních primátů (NHP) způsobil podávání YCT-529 po dobu 28 dnů (myší) a 14 dnů (NHP) sníženou spermatogenezi, která byla reverzibilní. To nebylo doprovázeno nepříznivými účinky ani po 42 a 108 dnech celkového dávkování a pozorování.

Další předklinické studie YCT-529 stanovily své účinnostReverzibilita a bezpečnostní profil u potkanů a psů, v dávkách 22-40krát větší než bezpečná dávka. To vedlo k současné klinické studii fáze 1A u lidí s použitím řady odstupňovaných dávek.

O studii

Tento soud zahrnoval 16 mužských dobrovolníků. Všichni byli zdraví, mezi 32 a 59 lety a všichni podstoupili vasektomii. Jednalo se o studii s jednou dávkou, takže antikoncepční účinnost nebo účinky na počty spermií ještě nebyly vyhodnoceny. Studie byla navržena po dobu tří období: dvě randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované fáze a jedna následující třetí fáze. V prvních dvou obdobích byly subjekty dávnuty na lačný žaludek.

V prvním období byly ve skupině sentinelu dva subjekty, jeden dostávající 10 mg léčiva jako jediná dávka a druhá placeba. Po 72 hodinách byla léčiva (10 mg) podávána hlavní skupině šesti subjektů, pět přijímajících léčivo a jeden dostával placebo. Ve druhém období byl stejný vzorec opakován s 30 mg.

Stejný vzorec 1 a 2 byl opakován s 90 mg a 180 mg léčiva na druhé kohortě dobrovolníků.

Ve třetí fázi obdrželo osm účastníků z obou kohorty 30 mg ve stavu Fedu, bez kontroly placeba. Cílem bylo posoudit rozdíly v biologické dostupnosti v přítomnosti potravy. Markery bezpečnosti a snášenlivosti byly monitorovány po dobu 15 dnů po dávce.

Například byly zaznamenány jakékoli nepříznivé účinky. Byly také provedeny klinické monitorování a rutinní laboratorní testování za účelem posouzení počtu krve, koagulačních testů, testů v moči a biochemii v séru.

Sekundární výsledky zahrnovaly změny v hladinách různých pohlavních hormonů, zatímco průzkumné výsledky zahrnovaly zánětlivé biomarkery a změny nálady a libida. Ty byly zahrnuty, protože kyselina retinová by mohla být zapojena do vaskulární zánět.

Výsledky studie

Zjištění ukázala, že až 180 mg YCT-529 neovlivnilo srdeční frekvenci, hladinu hormonu stimulujícího se pohlavími, luteinizační hormon, testosteron nebo globulin vázající pohlaví. To podporuje jeho nehormonální způsob účinku, vzhledem k tomu, že tyto hladiny zůstaly stabilní až 108 dní v NHP po dávkování po dobu dvou týdnů.

Ve všech dávkách byl YCT-529 dobře tolerován a nevykazoval žádné významné nepříznivé účinky. Polovina všech účastníků ve státě nalačno (včetně těch, kteří dostali placebo), měla bolesti hlavy nebo respirační infekci. Přesto se tyto vyřešily úplně a nebyly považovány za související s lékem, s jednou výjimkou: jedna asymptomatická a menší srdeční arytmie možná spojená s lékem ve skupině 90 mg.

V žádné dávce nebylo pozorováno žádné prodloužení intervalu QTC větší než 10 ms, včetně nejvyšší (180 mg), klíčové regulační bezpečnostní prahové posílení srdeční bezpečnosti.

Přechodné zvýšení IL-6 (prozánětlivý cytokin) bylo pozorováno 24 hodin po dávce, zejména ve skupině 30 mg krmených, ale bylo spojeno spíše s jídlem s vysokým obsahem tuku než s drogou samotným. Kromě toho se HSCRP (zánětlivý marker) krátce zvýšil u jednoho subjektu placeba a jeden ošetřený subjekt, ale vrátil se k základní linii a nebyl považován za klinicky relevantní. Hladiny základní linie TNF-a byly u mnoha účastníků často nad normálním referenčním rozmezí, ale ty byly konzistentní napříč skupinami a nebyly klinicky významné.

Výšky kreatinové kinázy (CK), včetně jednoho velmi velkého hrotu v placebovém subjektu, byly pozorovány, ale spíše spojené s namáhavým cvičením než YCT-529.

Potraviny zvýšily expozici léčiva (CMAX asi o 60%a AUC o 34-36%) a studie zaznamenala široké intervaly spolehlivosti, což zvyšuje velikost tohoto účinku nejisté. Jídlo také zpozdilo čas na vrchol koncentrace (TMAX) na asi 10 hodin, oproti 4 hodinám ve stavu nalačno.

Poločas YCT-529 je 51-76 hodin, což by mohlo umožnit dávkování pouze ve alternativních dnech nebo jednou za tři dny. Studie však zdůrazňuje, že studie fáze 1B/2A používají denní dávkování k určení optimálního režimu v budoucnosti.

Během celého rozmezí dávky 10-180 mg se expozice léčiva zvýšila o něco méně než proporcionalita dávky, ale z 30-180 mg se expozice (AUC) úměrně zvýšila, zatímco koncentrace píku (CMAX) se zvýšily mírně více, než se očekávalo.

Diarie s vlastním hlášením ukázaly, že skóre sexuální touhy se mírně zvýšilo ze základní linie jak ve skupinách placeba, tak ve skupinách YCT-529. Přesto však neexistovaly žádné smysluplné rozdíly mezi skupinami nebo změnami nálady, potěšení ze sexuální aktivity nebo erektilní funkce.

Závěry

Studie ukázala, že YCT-529 byl dobře tolerován při zvyšujících se dávkách a splnil některé základní požadavky na antikoncepční vývoj.

„Pozitivní výsledky z této první klinické studie položily základy pro druhou studii, kde muži přijímají YCT-529 po dobu 28 dní a 90 dnů, aby studovali bezpečnost a změny parametrů spermií“

Stáhněte si kopii PDF hned teď!