Starověká virová DNA zjistila, že reguluje expresi lidského genu

Nová mezinárodní studie naznačuje, že starověká virová DNA zabudovaná do našeho genomu, která byla dlouho promítnuta jako genetický „nevyžádaná“, může ve skutečnosti hrát silnou roli při regulaci genové exprese. Zaměření na rodinu sekvencí zvaných Mer11, vědci z Japonska, Číny, Kanady a USA ukázali, že tyto prvky se vyvinuly, aby ovlivnily, jak se geny zapínají a vypínají, zejména v raném vývoji člověka.

Transponovatelné prvky (TES) jsou opakující se sekvence DNA v genomu, které pocházejí ze starověkých virů. Během milionů let se šířily po celém genomu prostřednictvím mechanismů kopírování a vkládání. Dnes tvoří TE téměř polovinu lidského genomu. Zatímco se kdysi mysleli, že nebudou sloužit žádné užitečné funkci, nedávný výzkum zjistil, že některé z nich působí jako „genetické přepínače“, což kontroluje aktivitu blízkých genů ve specifických typech buněk.

Protože však TE jsou velmi opakující se a často téměř identické, může být obtížné studovat. Zejména mladší rodiny TE, jako je Mer11, byly špatně kategorizovány do stávajících genomických databází, což omezovalo naši schopnost porozumět jejich roli.

Abychom to překonali, vědci vyvinuli novou metodu pro klasifikaci TE. Namísto použití standardních anotačních nástrojů seskupili sekvence Mer11 na základě jejich evolučních vztahů a toho, jak dobře byly konzervovány v primátových genomech. Tento nový přístup jim umožnil rozdělit MER11A/B/C na čtyři odlišné podrodiny, a to Mer11_G1 přes G4, od nejstarších po nejmladší.

Tato nová klasifikace odhalila dříve skryté vzorce genového regulačního potenciálu. Vědci porovnali nové podrodiny MER11 s různými epigenetickými markery, což jsou chemické značky na DNA a související proteiny, které ovlivňují genovou aktivitu. To ukázalo, že tato nová klasifikace se více zarovnala se skutečnou regulační funkcí ve srovnání s předchozími metodami.

K přímému testování, zda sekvence Mer11 mohou řídit expresi genu, tým použil techniku zvanou lentimpra (lentivirový masivně paralelní reportérský test). Tato metoda umožňuje testování tisíců sekvencí DNA najednou vložením do buněk a měřením, kolik z nich každá zvyšuje genovou aktivitu. Vědci použili tuto metodu na téměř 7000 sekvencí Mer11 od lidí a jiných primátů a změřili jejich účinky v lidských kmenových buňkách a v raných stadiu nervových buněk.

Výsledky ukázaly, že Mer11_G4 (nejmladší podčeleď) vykazoval silnou schopnost aktivovat genovou expresi. Měl také zřetelnou sadu regulačních „motivů“, což jsou krátké úseky DNA, které slouží jako dokovací místa pro transkripční faktory, proteiny, které řídí, když jsou geny zapnuty. Tyto motivy mohou dramaticky ovlivnit to, jak geny reagují na vývojové signály nebo environmentální narážky.

Další analýza odhalila, že sekvence MER11_G4 u lidí, šimpanzů a makaků se v průběhu času hromadily mírně odlišné změny. U lidí a šimpanzů získaly některé sekvence mutace, které by mohly zvýšit jejich regulační potenciál během lidských kmenových buněk.Mladý Mer11_G4 se váže na odlišnou sadu transkripčních faktorů, což naznačuje, že tato skupina získala různé regulační funkce prostřednictvím změn sekvence a přispívá ke spekulaci,Vysvětluje přední výzkumný pracovník Dr. Xun Chen.

Studie nabízí model pro pochopení toho, jak se „nezdravá“ DNA může vyvinout na regulační prvky s důležitými biologickými rolemi. Sledováním vývoje těchto sekvencí a přímým testováním jejich funkce vědci prokázali, jak byla starověká virová DNA kooptována do formování genové aktivity u primátů.

„Náš genom byl sekvenován už dávno, ale funkce mnoha jeho částí zůstává neznámá„, Co-reagující autor Dr. Inoue poznamenává.“ Předpokládá se, že transponovatelné prvky hrají důležitou roli v evoluci genomu a jejich význam se očekává, že se bude jasnější, jak se výzkum neustále postupuje.