Nová genetická studie ukazuje, že některé střevní bakterie a chemikálie krve nejsou spojeny pouze s krátkou postavou-mohou ji způsobovat a otevírat dveře do mikrobiotových intervencí pro problémy s růstem dětství.
Studie: Kauzální vztah mezi střevními mikrobiotami, metabolity a krátkou postavou: Mendelian randomizační studie. Obrázek kredit: Tomsickova Tatyana / Shutterstock
V nedávné studii zveřejněné v časopise Dětský výzkumVědci zkoumali příčinný vztah mezi metabolity krve, střevní mikrobiotaa riziko krátké postavy (SS).
SS je běžné endokrinní a metabolické onemocnění u dětí, definované jako výška pod třetím percentilem nebo dvěma standardními odchylkami pod průměrnou výškou dětí stejného věku, pohlaví a rasy za srovnatelných růstových podmínek. V roce 2019 bylo asi 144 milionů dětí s zakrnělou výškou po celém světě. Různé epigenetické, environmentální a genetické faktory regulují SS. Přibližně 60% dětí s SS má neznámou patogenezi a neidentifikovatelnou etiologii, viz., Idiopatický SS (ISS).
Jedna studie naznačila, že střevní mikrobiota a metabolity přispívají ke zdraví lidské kosti. Další studie dále uváděla kratší délky stehenní kosti u myší bez bakterií a kolonizace normální střevní flórou zvýšila rychlost tvorby kostí a délku stehenní kosti. To naznačuje, že střevní mikrobiota hraje zásadní roli v podélném růstu kostí. Zatímco studie hodnotily souvislosti mezi SS a střevní mikrobiotou, jsou observační; Kauzální vztahy tedy nelze odvodit.
Toto je první studie, která použila Mendelian randomizaci ke zkoumání kauzality mezi střevními mikrobiotami, metabolity krve a SS.
O studii
V této studii vědci zkoumali příčinný vztah mezi SS, metabolity krve a střevní mikrobiotou a také to, jak metabolity krve ovlivňují tento vztah. Provedli dvoustupňovou analýzu Mendelian Randomizace (MR) pomocí souhrnných údajů o asociaci genomu (GWAS). Souhrnné údaje GWAS o SS, střevní mikrobiotě a metabolomice byly získány ze samostatných studií.
Data GWAS pro krátkou postavu byly získány z datového souboru Finngen R9, obsahující 611 případů a 361 988 kontrol, s průměrným věkem přibližně 8 let. Zejména údaje GWAS byly odvozeny především z evropských populací, což může omezit zobecnění na jiné etnické skupiny.
Instrumentální proměnné byly vybrány, pokud lokusy jednonukleotidového polymorfismu vykazovaly významné souvislosti s expozicí. Inverzní variance vážení (IVW) byla primární metoda MR, zatímco jednoduchý režim, vážený režim, vážený medián a regrese MR Eggera byly komplementárními metodami. Intercept MR-EGGER byl použit k posouzení horizontální pleiotropie. Heterogenita byla hodnocena pomocí statistiky Cochranovy Q. Kauzální vztah byl považován za stabilní, pokud byly směry účinku doplňkových metod v souladu s nálezy analýzy IVW.
Kromě toho byla provedena dvoustupňová mediační analýza za účelem zkoumání zprostředkování metabolitů krve v asociaci mezi SS a střevní mikrobiotou.
Nálezy
Analýza IVW navrhla sedm kauzálních vztahů mezi střevní mikrobiotou a SS. Po ověření komplementárními metodami bylo šest směrů efektů v souladu s výsledky IVW. Tři rody (Alloprevotella, Prevotella9 a Familyxiiiad3011) byly pozitivně spojeny s rizikem SS a dalšími třemi (Parasutterlella, Roseburia a Clostridium Limited 1) byly negativně spojeny. Ochranná role Parasututrella se může vztahovat k jejímu zapojení do metabolismu testosteronu a žlučových kyselin, jak je uvedeno v předchozím výzkumu.
Kromě toho tým provedl reverzní MR analýzu, aby prozkoumal, zda má SS kauzální účinek na identifikované rody. To neodhalilo žádnou reverzní kauzalitu mezi SS a těmito střevními mikroby. Výsledky IVW dále odhalily šest kauzálních vztahů mezi metabolity krve a SS a po validaci doplňkovými metodami bylo pět z pokynů účinku s výsledky IVW shodu.
S rizikem SS byly negativně spojeny tři metabolity (kofein, 4-hydroxyhipburát a laurát) a dva (cyklo (leu-pro) a 3- (4-hydroxyfenyl) laktát) byly spojeny. Poměry pravděpodobnosti (ORS) se pohybovaly od 0,08 do 16,12, což prokazuje podstatnou změnu velikosti účinnosti.
Zatímco kofein zde vykazoval ochranný účinek, autoři varují, že studie na zvířatech uvádějí, že kofein může inhibovat růst kostí, což naznačuje, že toto zjištění vyžaduje další zkoumání. Neexistovala žádná heterogenita ani pleiotropie. Analýza mediace navíc odhalila nepřímý účinek Clostridium Limited 1 na SS přes 4-hydroxyhippurát s podílem mediačního účinku 43,03%. Tento metabolit je spojen s metabolismem flavonoidů, který závisí na střevní mikrobiotě pro zpracování.
Pět metabolitů identifikovalo rozsah čtyř hlavních metabolických drah: lipid, aminokyselina, peptid a xenobiotické (sloučeniny, které se tělem nepřirozeně produkovaly, jako jsou dietní nebo environmentální chemikálie).
Závěry
Studie zkoumala kauzální vztahy mezi metabolity krve, střevní mikrobiotou a rizikem SS. Tým identifikoval Alloprevotella, Familyxiiiad3011 a Prevotella9 jako rizikové faktory pro SS. Předchozí studie skutečně uváděla vyšší hojnost Prevotelly u dětí se ISS ve srovnání se zdravými dětmi a tato úroveň se po léčbě rekombinantním lidským růstovým hormonem vrátila k normálu.
Naproti tomu Roseburie, Parasutterlella a Clostridium Limited 1 byly ochranné faktory pro SS. Pět metabolitů krve bylo kauzálně spojeno s SS. Konkrétně 3- (4-hydroxyfenyl) laktát a cyklo (LEU-PRO) byly spojeny s vyšším rizikem SS. Naproti tomu kofein, laurace a 4-hydroxyhippurát byly spojeny s nižším rizikem SS. Analýza mediace odhalila novou zprostředkující roli 4-hydroxyhippuru ve vztahu mezi SS a Clostridium Limited 1.
Dohromady tato zjištění ilustrují kauzální vztahy mezi metabolity krve, střevní mikrobiotou a SS a že 4-hydroxyhippurát zprostředkovává účinek Clostridium Limited 1 na ss. Pokyny účinku různých metod byly konzistentní a neexistovala žádná heterogenita ani reverzní kauzalita. Spoléhání se studie na datové limity mikrobioty na úrovni rodu a druhově specifické účinky však zůstávají neprozkoumány. Nedostatek demografické analýzy podskupin také omezuje nahlédnutí do toho, jak se tato asociace mohou lišit ve věku, pohlaví nebo skupinách předků. Celkově by budoucí klinická diagnostika a léčba SS měla zvážit regulaci střevní mikrobioty.
