Stresové granule hrají ochrannou roli proti neurodegenerativnímu onemocnění

Vědci z dětské výzkumné nemocnice St. Jude a Washington University v St. Louis uvádějí mechanistické vhled do role biomolekulární kondenzace při vývoji neurodegenerativního onemocnění. Kolaborativní výzkum, publikovaný v Molekulární buňkaZaměřoval se na interakce, které řídí tvorbu kondenzátů versus tvorbu amyloidních fibril a jak se týkají stresových granulí. Stresové granule jsou biomolekulární kondenzáty, které se tvoří za podmínek buněčného stresu a byly dříve zapojeny jako řidiči amyotrofní laterální sklerózy (ALS), frontotemporální demence (FTD) a dalších neurodegenerativních onemocnění.

Vědci prokázali, že fibrily jsou celosvětově stabilní stavy proteinů řidiče, zatímco kondenzáty jsou metastabilní dřezy. Ukázali také, že mutace spojené s onemocněním snižují metastabilitu kondenzátu, čímž se zvyšuje tvorbu fibril, patologický charakteristický znak klíčových neurodegenerativních onemocnění. Amyloidní fibrily tvořené proteiny stresové granule, které se podobají strukturám vytvořeným v jiných neurodegenerativních poruchách, bylo dříve navrženo, aby vzniklo v rámci stresových granulí. Vědci však ukázali, že zatímco tvorba fibril může být zahájena na površích kondenzátů, interiéry kondenzátů skutečně potlačují tvorbu fibril. To znamená, že kondenzáty nejsou kelímky ALS nebo FTD. Mutace, které stabilizují stresové granule, zvrátily účinky mutací způsobujících onemocnění v testovacích zkumavkách a buňkách a ukázaly na ochrannou roli stresových granulí u neurodegenerativních onemocnění.

Je důležité vědět, zda jsou stresové granule kelímky pro tvorbu nebo ochranné vlády. Tyto informace pomohou při rozhodování o tom, jak rozvíjet potenciální léčby na celém spektru neurodegenerativních onemocnění. “

Tanja Mittag, PhD, autor Co-Coresporujícího autor, St. Jude Department of Structurální biologie

Mittag vedl práci spolu se spolupracovníkem Rohit Pappu, PhD, genem K. Beare Distinguished profesor biomedicínského inženýrství a ředitelem Centra pro biomolekulární kondenzáty na Washingtonské univerzitě v St. Louis’s McKelvey School of Engineering, v rámci úspěšného St. Jude Research Collaborative a Biopsics of RNP Granule.

„Tato práce, ukotvená v principech fyzikální chemie, ukazuje dvě věci: Kondenzáty jsou kineticky přístupné termodynamické půdy, uvádí, že proteiny objížďky z pomalu rostoucího, patologické fibrilární pevné látky, a interakce, které řídí kondenzaci versus fibril, byly oddělitelné, což dobře augruje pro terapeutické zásahy, které zvyšují metastabilitu,“ uvedla, že tvorba kondenzátu, “uvedla, že tvorba kondenzace,“ řekl, “řekl, že pappus.

Fibrily onemocnění se tvoří se stresovým granulemi nebo bez něj

Za stresových podmínek, jako je teplo, vytvářejí buňky stresové granule, aby dočasně zastavily energeticky náročné procesy, jako je produkce proteinu. To se podobá lodi, která snižuje plachty v bouři. Když je stres pryč, granule se demontují a normální procesy pokračují. Patogenní mutace v proteinech granule klíčových stresových granule, jako je HNRNPA1, prodlužují životnost stresových granulí a zvyšují tvorbu nerozpustných fibrilových nití, které se v průběhu času akumulují a způsobují neurodegeneraci.

Mittag, Pappu a jejich týmy zkoumali HNRNPA1, aby lépe porozuměli vztahu mezi stresovými granulemi a tvorbou fibril. Zjistili, že mutace spojené s nemocemi řídí proteiny od kondenzátu interiérů rychleji než proteiny „divokého typu“, což umožňuje tvorbu fibril při odchodu z kondenzátu.

„Zjistili jsme, že kondenzáty jsou„ metastabilní “s ohledem na fibrily, což znamená, že působí jako umyvadlo pro rozpustné proteiny,“ vysvětlila spoluvěřídaná autor Fatima Zaidi, PhD, St. Jude Department of Structurální biologie. „Nakonec se však proteiny vytahují z kondenzátu za vzniku celosvětově stabilních fibril.“

Autoři dále ukázali, že zatímco fibrily začnou růst na površích kondenzátů, proteiny se nakonec začlenily do těchto fibril pramení z vnějšku, nikoli zevnitř kondenzátů. Fibrily by se také mohly tvořit v úplné absenci kondenzátů.

Na základě těchto základních objevů vytvořených společně v laboratořích Mittag a Pappu, vědci navrhli proteinové mutanty, které by mohly potlačit proces tvorby fibril ve prospěch tvorby kondenzátu. Je pozoruhodné, že tento přístup také obnovil normální dynamiku stresových granule v buňkách nesoucích mutace způsobující ALS.

„Souhrnně to naznačuje, že na stresové granule by se neměly považovat za kelímek, ale spíše jako potenciální ochranná bariéra pro nemoc,“ řekl spolu-první autor Tapojyoti Das, PhD, St. Jude Department of Structurální biologie.

Tato zjištění osvětlují roli stresových granulí při tvorbě patogenních fibril a poskytují důležitý základ pro zkoumání nových terapeutických přístupů pro neurodegenerativní onemocnění.

Autoři a financování

Další autoři studie jsou Mina Farag a Kisten Ruff, Washington University v St. Louis; Tharaun Selvam Mahendran, Aurag Singh a Priya Baner, Státní univerzita v New Yorku v Buffalu; a Xinrui Gui, James Messing a J. Paul Taylor, St. Jude.

The study was supported by the National Institutes of Health (R01NS121114, R35NS097974, R35GM138186), the St. Jude Research Collaborative on the Biology and Biophysics of RNP granules, the Air Force Office of Scientific Research (FA9550-20-1-0241), the National Cancer Institute (P30 CA021765) and the American Libanonsko -syrské asociované charitativní organizace (ALSAC), organizace pro fundraising a povědomí St. Jude.