Studie identifikuje mechanismus, který pomáhá předcházet rakovině, neurodegeneraci a předčasnému stárnutí

Vědci na Oxfordské a Nanyang Technological University v Singapuru (NTU Singapur) odhalili mechanismus, kterým buňky identifikují a opravují vysoce toxickou formu poškození DNA, která způsobuje rakovinu, neurodegeneraci a předčasné stárnutí.

Zjištění, zveřejněná v Výzkum nukleových kyselinOdhalte, jak jsou zesítění DNA -protein (DPCS) – škodlivé léze DNA indukované chemoterapií, formaldehydem a UV expozicí – rozpoznány a rozloženy SPRTN, klíčovým opravným enzymem.

Výzkumný tým objevil nový region v rámci SPRTN, který mu umožňuje selektivně zacílit na léze DPC a zvýšit jeho opravou aktivitu 67krát při ponechání okolních struktur nezraněných.

Toh Kian Chui, vedený Kristijanem Ramadánem, významně profesora v oblasti rakoviny a biologie kmenových buněk na lékařské fakultě Lee Kong Chian, NTU Singapur a čestný vedoucí výzkumný pracovník na Oxfordské univerzitě, má důležité důsledky pro zlepšení terapie rakoviny a zdravé stárnutí.

Hrozba lézí DPC

Pokaždé, když se buňka rozdělí na dva, musí přesně vytvořit kopii celé své DNA, což je proces, který zahrnuje těsnou koordinaci sofistikovaného molekulárního aparátu. Croslinks DNA-protein (DPC) jsou objemné léze, ve kterých se nežádoucí proteiny připojují k DNA, což blokuje proces kopírování DNA buněk.

Pokud zůstanou neopravené, mohou DPC způsobit neurodegeneraci, předčasné stárnutí a rakovinu. Proto je pochopení toho, jak jsou tyto léze opraveny, zásadní pro ochranu integrity genomu a zabránění těchto podmínkám.

DPC se mohou vyskytnout prostřednictvím normálního buněčného metabolismu, jakož i expozice chemoterapeutickým lékům, UV zářením a environmentálním látkám, jako je formaldehyd. Formaldehyd je karcinogen skupiny 1, který se běžně vyskytuje v domácnosti, barvy a znečištění ovzduší, včetně zákalu.

SPRTN je kritický enzym, který chrání buňky před DPC lézemi. Cestuje podél DNA a degraduje proteiny v lézích, které vyčistí blokádu a umožňuje procesu kopírování DNA pokračovat.

Až dosud nebylo známo, jak SPRTN konkrétně rozkládá léze DPC bez poškození funkčních proteinů v buňce.

Objev domény rozpoznávání poškození

Výzkumný tým objevil specializovaný region v rámci SPRTN, který řídí jeho činnost proti DPCS. Oblast detekuje řetězy ubikvitinu – drobné značky, které se připojují k jiným proteinům, aby modily jejich funkci – které léze DPC mají hojně.

Rozpoznání těchto značek přímo vede SPRTN k lézí DPC, což spustí rychlé zvýšení jeho aktivity, aby se rozbila škodlivé proteinové připojení.

„In the absence of ubiquitin chains on DPCs, SPRTN is slow and inefficient, taking hours to clear the DNA lesions. But when the ubiquitin chains are present, SPRTN’s ability to specifically target DPCs and break them down is enhanced 67-fold, enabling rapid removal of DPCs, which is critical due to its role in the rapid repair of DNA,“ said Prof. Ramadan, who is also the Director Programu objevování a regenerativní medicíny rakoviny na Singapurském LEE Kong Chian School of Medicine.

Důležité je, že tým ukázal, že delší řetězy významně urychlily proces opravy ve srovnání s tím, kdy byly k lézi DNA připojeny pouze jeden nebo dvě ubikvitinové značky. To umožňuje SPRTN rychle působit na DPC a zároveň šetřit další proteiny, kterým tyto značky postrádají.

Důsledky pro terapii rakoviny a zdravé stárnutí

Tato zjištění, která prokazují význam nově objevené oblasti SPRTN pro opravu DPC léze, mají důležité důsledky v terapii rakoviny a zdravé stárnutí.

Je známo, že mutace v genu SPRTN způsobují syndrom Ruijs-Aalfs (Rjals), vzácný stav charakterizovaný chromozomální nestabilitou, předčasným stárnutím a vysokým rizikem rakoviny jater včasného nástupu. Objev rozpoznávacího mechanismu SPRTN poskytuje zásadní vhled do přirozené obrany našich buněk a jak defekty při opravě DPC mohou řídit onemocnění.

First author of the study, Oxford’s postdoctoral researcher Dr. Wei Song, said: „Our body’s ability to repair DNA damage caused by DPCs has long been a mystery. But now that we know how the repair mechanism works, we’ve laid the groundwork for developing potential ways to strengthen the body’s defences against age-related diseases, as well as reduce the side effects of cancer therapies that damage DNA.“

Dr. Jens Samol, vedoucí konzultant v lékařské onkologii, oddělení lékařské onkologie, Tan Tock Seng Hospital, Singapur, uvedl, že studie vědců je významně zaměřena na SPRTN, a je velmi pravděpodobné, že hlavní signál pro SPRTN, a je velmi pravděpodobné, že hlavní signál pro SPRTN, a je velmi pravděpodobné, že se SPRTN, a je velmi pravděpodobné, že je to, že se sPC, a to, že je to, že je to, že je to, že je velmi zaměřen na SPRTN, uvedl, že je hlavní signalizací, a to, že ubikvitin řetězy, uvedli, že je to hlavní signál pro rychlou aktivaci SPRTN, oddělení lékařské onkologie, a je velmi pravděpodobné.

Tato zjištění dále porozumění schopnosti SPRTN specificky degradovat DPC a zabraňují tomu, aby se normální buňky staly rakovinným. Někteří pacienti s rakovinou jsou navíc rezistentní vůči chemoterapii, která zabíjí nádorové buňky indukcí DPC v nich. “

Zapojení ubikvitinu prokázaného studií otevírá možnost zkoumat, zda anti-nebikvitinové protilátky nebo inhibitory ubikvitinu-proteazomu, jako je bortezomib, by mohly být potenciálně použity jako terapeutické možnosti pro překonání rezistence pacientů s rakovinou vůči chemoterapii. Tento koncept by mohl být testován na zvířecích modelech, jako jsou myši. “

Dr. Jens Samol, senior konzultant v lékařské onkologii, oddělení lékařské onkologie, Tan Tock Seng Hospital, Singapur

Cílem budoucích studií vědců, včetně probíhajících prací v zebrafish, myších modelech a lidských tkáních, a dále prozkoumat potenciál posílení mechanismů opravy DPC. Tento výzkum by mohl dále revolucionizovat naše chápání procesů stárnutí a rakoviny a také identifikovat potenciální terapeutické intervence.