Specifické složky imunitní odpovědi v lidském těle, které chrání před infekcí viru dengue (DENV) a následnou nemocí, zůstávají nejasné. Vědci se stále snaží pochopit, jak přirozená infekce a očkování chrání lidi, aby mohli vyvinout lepší vakcíny.
Nyní nová studie odhalila důležité vhled do rozvoje silné imunity proti DENV, což je jinak docela složité. Vědci z USA a Filipín identifikovali specifické protilátky, známé jako protilátky podobné Enverope Dimer (EDE), jako klíč pro budování široké imunity mezi seretypem po přirozené infekci nebo vakcinaci.
Zjištění, zveřejněná nedávno v Vědecká translační medicínapředstavují významný krok vpřed v porozumění imunitě dengue a mohl by vést k účinnější terapeutice.
Vakcíny proti onemocnění a dengue
Dengue je hlavní globální zdravotní výzva způsobená některým ze čtyř sérotypů DENV (Denv1 na Denv4). Je to nejčastější virová onemocnění přenášená vektorem, s polovinou ohrožené populace světové populace, zejména v jihovýchodní Asii, Africe a Americe. Podle jednoho velká studie V roce 2013 je ekonomická zátěž dengue v jihovýchodní Asii vyšší než u 17 jiných podmínek, včetně japonské encefalitidy, infekcí horních cest dýchacích a hepatitidy B.
Přesto se díky složitým zapojeným imunitním mechanismům ukázalo, že vývoj univerzálně efektivní vakcíny se ukázalo jako obtížné. V případech DENV počáteční imunita po první infekci (AKA primární imunita) paradoxně zvyšuje riziko závažného onemocnění spíše než udělení ochrany, když je osoba infikována podruhé s jiným sérotypem viru. Tento jev, nazýván Vylepšení závislé na protilátceNastává, když se neutralizující protilátky vážou na částečně nezralé částice viru, což usnadňuje jejich vstup do imunitních buněk a zhoršuje infekci. Všechny závažné případy dengue vyžadující hospitalizaci vyplývají z takových druhých infekcí.
Vzhledem k tomu, že vakcíny napodobují přirozené infekce, je riziko zvýšení závislé na protilátku po první dávce hlavní výzvou pro vakcíny proti dengue, a proto se obvykle doporučují pouze pro jednotlivce s předchozím vystavením viru a vyhýbají se u lidí na dengue.
Po vystavení nejméně dvěma různým sérotypům DENV si člověk vyvíjí skutečnou ochranu, známou jako „sekundární imunita“, proti budoucím onemocněním.
V současné době jsou licencovány dvě primární vakcíny proti dengue (v některých zemích): Dengvaxia a Qdenga. Tyto záběry jsou nejúčinnější pro jednotlivce, kteří již byli před očkováním vystaveni dengue alespoň jednou. Laboratorní potvrzení předchozí infekce dengue je nutná pro očkování s dengvaxií.
Vypuknutí v Cebu
Denv je obávaný virus, což znamená, že má ochrannou vnější vrstvu. Klíčovou součástí této vrstvy je protein obálky (E), který je primárním cílem imunitní odpovědi těla.
Protein E je uspořádán ve dvojicích na povrchu viru a vytváří komplexní trojrozměrné struktury známé jako kvartérní epitopy. EDE je kritický kvartérní epitop a důležitý cíl pro vakcíny a terapeutické protilátky.
V červnu 2017 nabídla provincie Cebu na Filipínách alespoň první dávku vakcíny proti dengue dětem ve věku 9–14 let. Pro novou studii vědci najali a sledovali kohortu 2 996 takových dětí. Z nich 1 782 obdrželo první dávku vakcíny a zbytek zůstal nevakcinovaný. Vědci shromáždili vzorky základní krve jeden měsíc před očkovací kampaní a následné vzorky 17-28 měsíců po kampani.
Mezi základní a následnou sběr vzorků došlo k neobvykle velkému vypuknutí dengue v Cebu, přičemž většina případů byla způsobena Denv2 (61,7%) následovaná Denv3 (30%). Vědci měřili různé druhy protilátek ve vzorcích: EDE-podobné protilátky (cílení dimerových epitopů obálky); neutralizující protilátky (které mohou blokovat infekci zralými, plně formovanými viry); a vazebné protilátky (ty, které se připojily k částem proteinu E bez nutně blokování infekce).
Studie se zaměřila na děti, které měly důkazy o nejméně dvou předchozích infekcích DENV (děti s „sekundární imunitou“) na základní linii. Následovali s kohortou do 31. října 2022, aby zkontrolovali, kolik se sekundární imunitou pokračovalo v rozvoji dengue mezi následným sběrem vzorků a datem uzavření studie. Všechny vzorky byly analyzovány u očkovaných a nevakcinovaných dětí v této podskupině ve snaze odhalit skutečné prediktory ochrany.
Ochranné proti nemoci
Zjištění studie osvětlila roli protilátek podobných EDE v ochranné odpovědi.
Konkrétně vědci zjistili, že protilátky podobné EDE byly vysoce převládající u dětí s imunitou sekundární DENV, přičemž 81,8% až 90,1% účastníků mělo detekovatelné úrovně. To bylo v ostrém kontrastu s jedinci s pouze primární imunitou DENV, kde protilátky podobné EDE byly do značné míry chybějící (detekováno pouze ve 4% až 12% případů). To naznačuje, že protilátky podobné EDE jsou charakteristickým znakem zavedené imunity proti dengue. Velikost protilátek podobných EDE byla také silně a trvale korelovala s širokou neutralizací všech čtyř zralých sérotypů DENV, což naznačuje, že tyto protilátky jsou zásadní pro rozšířenou ochranu než pouze proti jedinému sérotypu.
Studie pozorovala, že jak přirozená infekce DENV-v důsledku velkého ohniska během studijního období-a očkování významně zvýšilo EDE-podobné protilátky, jakož i obecné vázající DENV a neutralizující protilátky. Tento účinek byl zřejmý i u dětí, které již měly silnou sekunitu.
Je důležité, že vyšší hladiny protilátek podobných EDE byly trvale spojeny s nižšími šancemi symptomatické dengue, dengue s varovnými příznaky a dengue vyžadující hospitalizaci. Tento ochranný účinek byl pozorován napříč různými sérotypy, což prokazuje sérotyp-specifické i zkřížené reaktivní výhody. Protilátky podobné EDE však měly omezené ochranné účinky proti virové replikaci. Byly tedy méně ochranné před novými infekcemi, ale více ochranné před onemocněním, zejména závažným onemocněním.
Snad nejvýznamnějším zjištěním bylo, že protilátky podobné EDE nekorelují pouze s ochranou: statisticky vysvětlily podstatnou část ochranného účinku pozorovaného s jinými zralými virus-neutralizačními a e-vázanými protilátkami. To znamená, že když byly protilátky podobné EDE prokázány do statistických modelů, ochranný účinek jiných protilátek byl významně snížen, zatímco protilátky podobné EDE zůstaly silně spojeny s ochranou.
Konkrétně protilátky podobné EDE vysvětlily 42% až 65% ochranného účinku připisovanému protilátkám neutralizujícím zralým virem a 41% až 75% účinku protilátek vázajících obecné E. Toto pozorování důrazně naznačovalo, že protilátky podobné EDE jsou primárním, základním determinantem široké, zkřížené imunity proti dengue.
Omezení a budoucnost
Ačkoli studie měla určitá omezení, jako je relativně malý počet případů dengue pro posouzení ochrany proti všem čtyřem sérotypům a omezený panel monoklonálních protilátek používaných pro charakterizaci, přesto to znamenalo významný pokrok v boji proti dengue.
Tým poskytl jasnější pochopení imunitních odpovědí, které skutečně chrání před touto vysilující nemocí. Protilátky podobné EDE také pomohly vysvětlit, jak neutralizační a vazebné protilátky přispěly k ochraně.
Další výzkum bude nezbytný k formálně ověření EDE-podobných protilátek jako spolehlivých ukazatelů ochrany proti pokusům o účinnost vakcíny. Pokud je to ověřeno, budou vědci schopni navrhnout vakcíny, které konkrétně vyvolávají vysoké úrovně protilátek podobných EDE, a tím lépe chrání před dengue.
Puneet Kumar je lékař, Kumar Child Clinic, Nové Dillí. Vipin M. Vashishtha je ředitel a pediatr, Mangla Hospital and Research Center, Bijnor.
Publikováno – 12. srpna 2025 05:30
