Studie Mount Sinai Maps Proteinové sítě řídí patogenezi Alzheimerovy choroby

Nová studie vedená ICAHN School of Medicine na Mount Sinai nabízí jeden z nejkomplexnějších názorů, jak mozkové buňky interagují při Alzheimerově chorobě, mapování proteinových sítí, které odhalují selhání komunikace a poukazují na nové terapeutické příležitosti.

Publikováno online v Buňka 25. září studie analyzovala proteinovou aktivitu v mozkové tkáni od téměř 200 jedinců. Vědci zjistili, že narušení komunikace mezi neurony a podpůrnými mozkovými buňkami zvanými glia-specificky astrocyty a mikroglie jsou úzce spojeny s progresí Alzheimerovy choroby. Zejména jeden protein, nazývaný Ahnak, byl identifikován jako nejlepší hnací silou těchto škodlivých interakcí.

Alzheimerova choroba není jen o hromadění plaků nebo umírajících neuronů; Jde o to, jak se rozpadá celý mozkový ekosystém. Naše studie ukazuje, že ztráta zdravé komunikace mezi neurony a gliové buňky může být hlavní příčinou progrese onemocnění. ““

Bin Zhang, PhD, vedoucí autor, Willard TC Johnson Research Professor of Neurogenetics a ředitel Centra pro modelování transformačních chorob na Icahn School of Medicine

Většina Alzheimerova výzkumu se zaměřila na akumulaci amyloidních plaků a tauových tandů. Ale tyto proteinové hromadění samo o sobě nevysvětlují celý příběh a některé ošetření zaměřené na plaky přinášejí pouze skromnou výhodu. V této studii tým vzal tzv. Analýza „bez dozoru“, která nezačíná předpoklady o tom, na kterých proteinech záleží na většině zkoumání vzorků mozkové tkáně od téměř 200 jedinců s Alzheimerovou chorobou a bez Alzheimerovy choroby.

„Tato studie zaujala širší pohled a zkoumala, jak více než 12 000 proteinů interaguje uvnitř mozku,“ uvedl autor spolu-senior Junmin Peng, PhD, člen a profesor strukturální biologie a vývojové neurobiologie v dětské výzkumné nemocnici St. Jude. „Pomocí nejmodernější technologie profilování proteomiky jsme kvantifikovali expresi proteinu napříč mozkem, což umožňuje komplexní pohled na proteomické změny a interakce v Alzheimerově chorobě.“

Pomocí pokročilého výpočetního modelování vytvořili rozsáhlé sítě, které mapovaly, jak tyto proteiny interagují a určují tam, kde se komunikace rozpadá při onemocněních, což umožňuje identifikaci celých systémů, které se dějí, spíše než se zaměřují na jednu molekulu. Nejkritičtějším z těchto systémů je komunikace glia-neuronu, která leží přímo ve středu proteomických sítí Alzheimerovy choroby. Ve zdravých mozcích neurony posílají a přijímají signály, zatímco gliové buňky je podporují a chrání. Ale v Alzheimerově chorobě se tato rovnováha zdá být ztracena: gliové buňky se stávají nadměrně aktivní, neurony se stávají méně funkčními a a zánět stoupá. Tato změna byla konzistentní ve více nezávislých datových sadách.

Analýzou, jak se proteomické sítě posunuly v Alzheimerově chorobě, vědci identifikovali řadu „klíčových ovladačů“ proteinů, které, jak se zdá, hrají nadměrné role při spouštění nebo urychlení nemoci.

Ahnak, protein nalezený většinou v astrocytech, byl jedním z nejvyšších řidičů. Tým zjistil, že hladiny Ahnak rostou s postupu Alzheimera a jsou spojeny s vyššími hladinami toxických proteinů v mozku, jako je amyloidní beta a tau. Pro testování jeho dopadu použili modely lidských mozkových buněk odvozených z kmenových buněk. Snížení ahnaka v těchto buňkách vedlo k poklesu hladin tau a zlepšilo funkci neuronů, když byla v laboratoři ko-kultivována.

„Tyto výsledky naznačují, že Ahnak by mohl být slibným terapeutickým cílem,“ uvedl spolupráci spolupracovníka Dongming CAI, MD, PhD, profesor neurologie a ředitel Grossman Center for Memory Research and Care na University of Minnesota. „Snížením její aktivity jsme viděli jak menší toxicitu, tak více neuronální aktivity, dva povzbudivé známky, že můžeme být schopni obnovit zdravější funkci mozku.“

Zatímco Ahnak je silným kandidátem na budoucí vývoj léčiv, výzkum také poskytuje širší rámec pro pochopení a léčbu Alzheimerovy choroby. Studie identifikovala více než 300 proteinů, které byly zřídka studovány v kontextu nemoci, a nabízejí nové pokyny pro výzkum.

Ukázalo se také, že různé biologické faktory, jako je pohlaví a genetické pozadí, mohou ovlivnit to, jak se tyto proteinové sítě chovají. Například lidé s ApoE4 Gene, známý genetický rizikový faktor pro Alzheimerovy choroby, vykazoval odlišné vzorce narušení sítě ve srovnání s těmi bez genu.

Přestože je zapotřebí více práce ke studiu Ahnaku a dalších klíčových proteinů v živých systémech, komplexní údaje z této studie jsou veřejně dostupné vědcům po celém světě a zrychlují pokrok v celém poli.

„Tato studie otevírá nový způsob myšlení o Alzheimerově chorobě, nejen jako o hromadění toxických proteinů, ale jako rozpad v tom, jak mozkové buňky spolu mluví,“ dodal Dr. Zhang. „Pochopením těchto rozhovorů a místa, kde se pokazí, můžeme začít rozvíjet léčby, které systém přivádějí zpět do rovnováhy.“