Vědci z Gladstone Institutes odhalili překvapivý důvod, proč neurony produkující dopamin, zásadní pro hladké pohyby těla, umírají u Parkinsonovy choroby.
U myší, když byly tyto neurony udržovány nadměrné týdny, začaly zapamatovat, nejprve ztratily své spojení a pak úplně umíraly. To odráží selektivní ztrátu neuronů pozorovanou u pacientů, kde se přepracované buňky v substantia nigra nakonec zhroutily.
Parkinsonova tajemství: Proč umírají klíčové mozkové buňky
Některé skupiny mozkových buněk řídí schopnost těla pohybovat se přesností a koordinací. Když tyto buňky zůstávají po delší dobu v nadměrném stavu, začnou se zhoršovat a nakonec zemřít. Vědci z Gladstone Institutes nedávno pozorovali tento proces a nabízeli nový vhled do toho, co by se mohlo pokazilo v mozcích lidí s Parkinsonovou chorobou.
Vědci již dlouho uznali, že konkrétní typ neuronu je ztracen, když Parkinsonův postupuje, i když důvody tohoto poklesu zůstaly nejisté. Nová studie zveřejněná v časopise elifeukazuje, že u myší může prodloužená nadměrná stimulace těchto neuronů přímo vést k jejich smrti. Vědci naznačují, že v Parkinsonově může být tato nadměrná aktivita poháněna kombinací genetických rizik, expozice v životním prostředí a zvláštním tlakem na přežívající neurony, když se snaží nahradit pro ty, kteří již byly ztraceny.
„Zastřešující otázkou v oblasti výzkumu Parkinsona byl důvod, proč buňky, které jsou nejvíce zranitelné vůči nemoci, umírají,“ říká vyšetřovatel Gladstone Ken Nakamura, MD, PhD, který studii vedl. „Odpověď na tuto otázku by nám mohla pomoci pochopit, proč k této nemoci dochází, a poukázat na nové způsoby, jak s ní zacházet.“
Parkinsonovy příznaky a rostoucí aktivita neuronů
Více než 8 milionů lidí po celém světě je v současné době ovlivněno Parkinsonovou chorobou, progresivní poruchou mozku, která vede k třesu, zpomalení pohybů, ztuhlosti svalů a potíže s chůzí a rovnováhou.
Vědci vědí, že neurony odpovědné za produkci dopaminCož je nezbytné pro dobrovolný pohyb, patří mezi ty, kteří umírají u pacientů s Parkinsonem. Důkazy také ukazují, že tyto neurony se často stávají aktivnějšími, jak se onemocnění postupuje, a to jak před i po degeneraci. Zůstalo nejasné, zda je tento nárůst aktivity jednoduše reakcí na nemoc nebo pokud hraje přímou roli při řízení buněčné smrti.
Nepřetržitá vs. krátkodobá aktivace
V nové studii Nakamura a jeho kolegové vyřešili tuto otázku tím, že zavedli receptor konkrétně do dopaminových neuronů u myší, které jim umožnily zvýšit aktivitu buněk léčbou lékem, oxidem klozapinu-N (CNO). Jedinečně vědci přidali CNO k pitné vodě zvířat a řídili chronickou aktivaci neuronů.
„V předchozí práci jsme my a další přejistili tyto buňky injekcemi CNO nebo jinými prostředky, ale to vedlo pouze k krátkým výbuchům aktivace,“ říká Katerina Rademacher, postgraduální studentka v laboratoři Nakamury a prvním autorem studie. „Dodáváním CNO skrz pitnou vodu získáme relativně nepřetržitou aktivaci buněk a myslíme si, že je důležité při modelování toho, co se děje u lidí s Parkinsonovou chorobou.“
Během několika dnů po nadměrném aktivaci dopaminových neuronů se typický cyklus denních a nočních aktivit zvířat narušil. Po jednom týdnu mohli vědci degenerace degenerace dlouhých projekcí (nazývaných axony) sahající od některých dopaminových neuronů. Do jednoho měsíce začaly neurony zemřít.
Důležité je, že změny většinou ovlivnily jednu podskupinu dopaminových neuronů – ty, které se nacházejí v oblasti mozku známé jako substantia nigra, která je zodpovědná za kontrolu pohybu – zatímco šetří neurony dopaminu v mozkových oblastech odpovědných za motivaci a emoce. Toto je stejný vzorec buněčné degenerace, jak je vidět u lidí s Parkinsonovou chorobou.
Spojení nálezů myši s lidským parkinsonem
Aby se získal vhled, proč nadměrná aktivace vede k degeneraci neuronů, vědci studovali molekulární změny, ke kterým došlo v dopaminových neuronech před a po přehnané aktivaci. Ukázali, že nadměrná aktivace neuronů vedla ke změnám hladin vápníku a v expresi genů souvisejících s metabolismem dopaminu.
„V reakci na chronickou aktivaci si myslíme, že se neurony mohou pokusit zabránit nadměrnému dopaminu – který může být toxický – snižováním množství dopaminu, který produkují,“ vysvětluje Rademacher. „Neurony v průběhu času umírají, což nakonec vede k nedostatečným hladinám dopaminu v oblastech mozku, které podporují pohyb.“
Sdílené genové vzorce u pacientů a myší
Když vědci měřili hladiny genů ve vzorcích mozku od pacientů s Parkinsonovou ranou, zjistili podobné změny; Geny související s metabolismem dopaminu, regulací vápníku a zdravými stresovými reakcemi byly odmítnuty.
Výzkum neodhalil, proč by se aktivita dopaminových neuronů mohla zvýšit s Parkinsonovou chorobou, ale Nakamura předpokládá, že by mohlo existovat více příčin, včetně genetických a environmentálních faktorů. Nadměrná aktivita by mohla být také součástí začarovaného cyklu iniciovaného na počátku nemoci. Když se dopaminové neurony stávají nadměrné, postupně uzavírají produkci dopaminu, což zhoršuje problémy s pohybem. Zbývající neurony pracují ještě tvrději na kompenzaci, což nakonec vede k vyčerpání a smrti buněk.
„Pokud tomu tak je, zvyšuje to vzrušující možnost, že úprava vzorců aktivity zranitelných neuronů s léky nebo hlubokou stimulací mozku by mohlo pomoci chránit a zpomalit progresi onemocnění,“ říká Nakamura.
Reference: „Chronická hyperaktivace neuronů dopaminu v midbrainu způsobuje preferenční degeneraci dopaminového neuronu“ od Kateriny Rademacher, Zak Doric, Dominik Haddad, Afroditi Mamaligas, Szu-chi liao, vířivá, Kohei Kano, Zac Chatterton, Yuhong Fu, Joseph, viktoria, viktoria, viktoria, viktoria, viktoria, viktoria. Yoshitaka J Sei, Anatol Kreitzer, Glenda Halliday, Alexandra B Nelson, Elyssa Margolis a Ken Nakamura, 26. srpna 2025, elife.
Dva: 10,7554/elife.98775
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
