Studie odhaluje genetické základy vzácné a agresivní rakoviny vaječníků

Nová studie vysvětluje genetické základy vzácné a agresivní formy rakoviny vaječníků – a nabízí potenciální cestu pro nové ošetření.

Vysoce kvalitní serózní karcinom, nejběžnější typ rakoviny vaječníků, obvykle začíná ve vodopické trubici, než se šíří do vaječníků a dalších pánevních orgánů. Rakovina je obvykle objevena v pokročilém stádiu a stává se rezistentní vůči současným chemoterapii. Její základní genetika je složitá, s více genetickými změnami a nestabilitami. Jedním ze zúčastněných genů je CDK12.

V této nové studii, zveřejněné v Sborník Národní akademie vědVědci z University of Michigan Rogel Cancer Center Zpráva o novém myším modelu, který ukazuje, že CDK12 působí jako supresor nádoru k řízení vysoce kvalitního serózního karcinomu vznikajícího v myši oviduktu-ekvivalent lidské vejcovské trubice. Slibný degrader cílený CDK12 a související gen CDK13 mohou tyto nádory zničit.

Toto je první demonstrace v myším modelu, že CDK12 hraje v tomto typu rakoviny roli nádoru potlačující roli. Když inaktivujeme CDK12, nádory rostou mnohem rychleji a myši zemřou dříve, což ukazuje, že se jedná o agresivnější formu nemoci. “

Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., autor co-senior studie, ředitel Michiganského centra pro translační patologii a profesor patologie SP Hicks v Michigan Medicine

Myší model použitý v této práci byl pro objev zásadní. Byl založen na geneticky upraveném modelu, který byl dříve vytvořen Kathleen R. Cho, MD, ve kterém byly v myši oviduktu vymezeny tři geny potlačující vývoj vysoce kvalitního serózního karcinomu. Zde byl CDK12 přidán pro čtyřnásobnou inaktivaci genů.

„Je velmi důležité pověřit modelové systémy tím, že ukazují, že rekapitulují klíčové rysy jejich lidských protějšků, proces, který je také velmi časově náročný,“ řekl autor spolu-seniorské studie Cho, profesor patologie Peter A. Ward, spoluzakladatel programu Genetiky rakoviny Rogel Cancer Center a ředitel gynekologické patologie v Michiganské medicíně.

„Mezi tyto vlastnosti patří nejen buňka původu a vzhledu pod mikroskopem, ale také načasování vývoje nádoru, základní genetiky, získaly genetické změny a profily genové exprese, nádorové mikroprostředí (včetně složek imunitních buněk) a další aspekty biologického chování,“ uvedla.

Výsledek zde umožnil vědcům vidět, že kromě podpory agresivního růstu nádoru vyvolala imunitní reakci imunitní buňky a najala imunitu imunitní buňky, která byla najata imunitní buňka T buňky do nádoru. Vědci dále identifikovali partnerský gen CDK13 jako cíl pro degradér nebo inhibitor CDK12. Degradér CDK12/13 spolu s inhibitory imunitního kontrolního bodu v myším modelu vedl ke snížení růstu nádoru, což naznačuje, že kombinovaná terapie by mohla být účinná v této podskupině rakovin vaječníků.

„I když došlo k určitým zlepšením v léčbě vysoce kvalitního serózního karcinomu, jakmile se pacienti stanou rezistentními na chemoterapii první linie, výběr jiných chemoterapeutických látek je do značné míry hádání. Nová léčba je velmi potřebná, protože celkové přežití žen s tímto typem rakoviny zůstává poměrně špatné,“ řekl Cho.

Tým Chinnaiyan dříve informoval o podobných nálezech u rakoviny prostaty, což prokazuje CDK12 jako klíčový ovladač agresivního onemocnění. Je známo, že CDK12 hraje roli u asi 7% metastatických rakovin prostaty a asi 3% tubo-ovarianských vysoce kvalitních serózních rakovin. Nebylo prokázáno, že je inaktivován u jiných typů rakoviny.

„Typy terapií, které by mohly být vyzkoušeny u rakoviny vaječníků, jsou odlišné od rakoviny prostaty. Zde spojujeme obě nemoci a ukazujeme, že inhibitory nebo degradery CDK12/13 by měly být zváženy v obou těchto typech rakoviny,“ řekl Chinnaiyan.

Vyvíjí se několik inhibitorů CDK12/13, včetně sloučeniny, které se vyvinul tým UM. Vědci plánují dále rozvíjet degrader CDK12/13 s cílem přesunout jej do klinického hodnocení.

Poznámka pro pacienty: Tato práce je předklinická a je zapotřebí více výzkumu. Degrader CDK12/13 není v současné době k dispozici v klinických studiích. Informace o současných klinických studiích nebo otázkách o léčbě rakoviny vaječníků na volání na Michigan Medicine Cancer odpověď na rakovinu na čísle 800-865-1125 nebo navštivte www.rogelcancercenter.org/clinical-trials.