Studie odhaluje kyselé podmínky jako klíč k přežití rakoviny pankreatu

Nádory nejsou pohodlným místem k životu: nedostatek kyslíku, nedostatek živin a hromadění někdy škodlivých metabolických produktů neustále stresují rakovinné buňky. Výzkumný tým z německého výzkumného střediska rakoviny (DKFZ) a Institutu molekulární patologie (IMP) ve Vídni nyní zjistil, že kyselá hodnota pH v nádorové tkáni-známá jako acidóza-je rozhodujícím faktorem v tom, jak buňky rakoviny pankreatu upravují jejich energetické metabolismus, aby se za tyto nepříznivé podmínky přežily. Výsledky byly zveřejněny v časopise Věda.

Špatná krevní oběh a zvýšená metabolická aktivita často vytvářejí nepřátelské podmínky v nádorech: typické příznaky zahrnují nedostatek kyslíku, glukózy a dalších živin, hromadění někdy škodlivých metabolitů a okyselení nádorového prostředí. Odborníci to označují jako acidózu.

Tým vedený Wilhelm Palm z DKFZ a Johannes Zuber z IMP zkoumal, jak se rakovinné buňky přizpůsobují těmto drsným podmínkám. Nejprve vědci systematicky vypnuli každý gen individuálně v buňkách rakoviny pankreatu pomocí nástroje pro úpravu genů CRISPR-Cas9 a poté sledovali, jak jeho ztráta ovlivnila přežití a růst buněk za definovaných stresových podmínek. Tyto experimenty byly původně prováděny v kulturních jídlech. Geny identifikované pomocí tohoto přístupu byly poté specificky vypnuty u myší s rakovinou pankreatu a účinky byly porovnány s výsledky z buněčné kultury.

Srovnávací analýza stovek takových genů relevantních pro růst rakovinných buněk za podmínek stresu překvapivě ukázala, že metabolismus rakovinných buněk v myším modelu byl silně ovlivněn adaptací jejich energetické bilance na tumor acidózu. Metabolismus rakovinných buněk v nádoru se významně liší od metaboru v konvenční buněčné kultuře a lze jej nejlépe replikovat kyselým prostředím.

„Nejde jen o nedostatek kyslíku nebo živin, který mění metabolismus v nádoru – je to především okyselení nádorového prostředí,“ vysvětluje Wilhelm Palm. Acidóza pomáhá rakovinné buňky přecházet z produkce energie na bázi cukru (glykolýza) na účinnější produkci energie respirací v mitochondriích. Tyto buněčné struktury, známé jako organely, se také označují jako „powerhouses of buňky“.

Vědci byli schopni prokázat, že kyselá hodnota pH spustí hluboké změny v mitochondriích. Normálně jsou přítomny v rakovinných buňkách jako malé, fragmentované struktury. Za kyselých podmínek se však sloučí do rozsáhlých sítí, které jsou výrazně efektivnější.

To je možné, protože acidóza inhibuje aktivitu signalizačního proteinu ERK. Nadměrná aktivace této signální dráhy obvykle způsobuje, že mitochondrie v rakovinných buňkách se opakovaně dělí na mnoho malých fragmentů. Pokud k této fragmentaci nedochází v důsledku nádorové acidózy, může mitochondrie používat různé živiny efektivněji pro produkci energie. Pokud genetický zásah zabraňuje fascinu mitochondrie, rakovinné buňky ztratí metabolickou flexibilitu a v kyselém prostředí nádoru rostou mnohem pomaleji.

„Naše výsledky ukazují, že acidóza není pouhým vedlejším produktem metabolismu nádoru, ale důležitým přepínačem, který řídí strategie zásobování energie a přežití rakovinných buněk,“ vysvětluje vůdce společné studie Johannes Zuber. Z dlouhodobého hlediska by tato zjištění mohla otevřít nové cesty pro terapie, které se konkrétně zaměřují na energetický metabolismus nádorů.