Studie odhaluje protichůdné role dvou proteinů u Huntingtonovy choroby

Před deseti lety univerzita v Buffalo vědci vrhla nějaké světlo na trvalé neurovědy tajemství: jak přesně způsobuje mutovaný huntingtin protein (HTT) Huntingtonovu chorobu?

Zjistili, že HTT je něco jako dopravní ovladač uvnitř neuronů a pohybuje se různým nákladem podél neuronálních dálnic nazývaných axony ve shodě s jinými proteiny klíčem pro buněčnou funkci a přežití. Snižte množství nehuťového HTT a vytvoříte neurologický ekvivalent dopravních zácpy a zátarasů.

Nyní se vědci dozvěděli více o tom, co může ovládat HTT kontrolu provozu.

Zjistili, že dva specifické signalizační proteiny, GSK3ß a ERK1, byly exprimovány více u neuronů pacientů s Huntingtonovou chorobou, takže jim zabránily fungovat v neuronech larev ovocných mušek, které mají mutantní HTT. Tato inhibice GSK-3ß ve skutečnosti vedla k menším defektům v axonálním transportním procesu a menší smrti neuronálních buněk, zatímco inhibice ERK1 vedla k dalším transportním problémům a větší buněčné smrti.

S těmito zjištěními navrhujeme, aby ERK1 mohla chránit neurony tváří v tvář Huntingtonově chorobě, zatímco GSK3ß může prohloubit Huntingtonovu chorobu. Terapeutika mohou jednoho dne být schopna zacílit na tyto signalizační proteiny různými způsoby – inhibující GSK3ß a posílení ERK1 – k léčbě této těžké a fatální neurologické poruchy. “

Shermali Gunawardena, PhD, docent biologických věd, UB College of Arts and Sciences

Gunawardena je odpovídajícím autorem ve studii podrobně popisující výzkum, která byla zveřejněna 22. dubna v Nature Cell Death & Disease.

Dva proteiny, dva protichůdné účinky

Když gen HTT mutuje, opakuje to genetické sekvence cytosin-adenin-guanin (CAG) příliš mnohokrát. Proč to snižuje fyzické a mentální schopnosti člověka, obvykle začínající kolem středního věku, zůstává nejasné, protože účel HTT a normální funkce nejsou zcela pochopeny.

V tom, co byl kusem této hádanky, tým Gunawardeny dříve zjistil, že HTT cestuje podél axonálních dálnic tím, že zasekává jízdu na konkrétních buněčných nákladových nosičích zvaných vezikuly. Tyto vezikuly jsou samy pohybovány motorickými proteiny známými jako dyneiny a kinesiny.

„Tentokrát jsme se zaměřili na signalizátory, které skutečně regulují celý tento komplexní transportní systém: skupina proteinů zvaných kinázy,“ uvedl první autor studie Thomas J. Krzysteka, který v roce 2022 obdržel doktorát v biologických vědách a nyní je vedoucím vědcem v Abbvie. „Kinázy modifikují HTT a další transportní komponenty připojením molekulárních značek k nim známým jako fosfátové skupiny.“

Kinázy GSK3ß a ERK1 upoutaly oko týmu, protože byly upregulovány v neuronech s Huntingtonovou chorobou ve srovnání s normálními neurony.

Aby to lépe porozuměli živému organismu, obrátili se na ovocnou mouchu. Inhibice GSK3ß u ovocných larv mušek s Huntingtonovou chorobou snížilo jejich axonální blokování a smrt neuronálních buněk. Ovocné mušky se dokonce lépe plazily.

V předchozí studii zjistili, že GSK3ß – krátký pro glykogen syntázu kinázu -3beta – říká motorickým proteinům, zda se zastavit nebo jít, a že příliš mnoho GSK -3ß nebo příliš málo může narušit motory a způsobit dopravní bloky různými mechanismy.

„Takže zatímco GSK3ß obvykle hraje pozitivní roli v neuronální funkci, zdá se, že to může ve skutečnosti zhoršit špatnou situaci, když čelí mutantnímu HTT,“ říká Gunawardena.

Naopak, inhibice ERK1 – krátká pro extracelulární signálu související s kinázou – zvýšené axonální blokády a buněčnou smrt.

„Úroveň ERK1 je jasně důležitá pro Huntingtonovu chorobu, ale to, zda to ve skutečnosti moduluje mutantní HTT, je nejasné,“ říká Krzystek. „Ať tak či onak, signalizace této cesty ERK1 je neuroprotektivní v kontextu Huntingtonovy choroby.“

Tým se také pokusil zvýšit úrovně ERK1 a zjistil, že snížil blokády provozu a buněčnou smrt.

„Dokud to neovlivní jiné procesy, do kterých může být ERK1 zapojen, může budoucí léčba potenciálně zvýšit úroveň pacienta ERK1, aby se zmírnila jejich smrt neuronálních buněk,“ říká Gunawardena. „Jakmile se buňky zemřejí, není toho moc, takže se celý náš výzkum snaží zjistit tyto klíčové, časné procesy, které vedou k buněčné smrti a zda tomu lze zabránit.“

Práce byla podporována Národním institutem neurologických poruch a mrtvice, součástí Národních ústavů zdraví; Fond výzkumného fondu Mark Diamond a fond Stephanie Niciszewska Mucha v UB; a nadace BrightFocus.

Mezi spoluautory studie-vše z UB-patří Rasika Rathnayake, studenta PhD Biological Sciences; Gary Iacobucci, PhD, postdoktorský výzkumný pracovník na Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences; Absolventi BS Jia Zeng a Jing Zheng a Michael C. Yu, PhD, docent biologických věd.