Studie ukazuje, že inhibitory kináz mohou urychlit degradaci cílových proteinů

Proteinkinázy jsou molekulárními spínači buňky. Řídí růst, dělení, komunikaci a přežití připojením fosfátových skupin k jiným proteinům. Když jsou tyto spínače zaseknuté v poloze „zapnuto“, mohou řídit rakovinu a další nemoci. Není překvapením, že kinázy se staly jednou z nejdůležitějších cílových rodin léčiv v moderní medicíně: dnes je více než 80 inhibitorů kináz schváleno FDA a téměř dvakrát tolik je v klinickém vývoji.

Tyto léky byly navrženy tak, aby blokovaly enzymatickou aktivitu. Ale nová studie vedená CeMM, Výzkumným centrem pro molekulární medicínu Rakouské akademie věd (Vídeň), Institutem umělé inteligence v biomedicíně AITHYRA (Vídeň) a Institutem pro výzkum biomedicíny (Barcelona), spolu s partnery v Evropě, USA a Číně, odhaluje překvapivý obrat: inhibitory kináz mohou také urychlit degradaci proteinů, na které se zaměřují. Zjištění, publikovaná v Nature, ukazují, že lékem vyvolaná degradace není vzácným vtipem, ale běžným a potenciálně využitelným rysem farmakologie inhibitorů kináz.

Systematický pohled na přehlížený fenomén

Náznaky, že by inhibitory mohly destabilizovat jejich cíle, se objevily již dříve, ale rozsah a mechanismy byly nejasné. Aby se to vyřešilo, výzkumníci systematicky profilovali 98 kináz s knihovnou 1 570 inhibitorů a sledovali množství proteinů v průběhu času. Výsledek byl pozoruhodný: 232 sloučenin snížilo hladiny alespoň jedné kinázy, přičemž postiženo bylo 66 různých kináz.

Některé z těchto případů sledovaly známou cestu takzvané „chaperonové deprivace“, kde vazba inhibitoru brání stabilizujícímu chaperonu HSP90 chránit své klientské kinázy. Ale mnoho dalších to neudělalo. Místo toho tým objevil sdílený mechanický princip: inhibitory mohou tlačit kinázy do změněných stavů prostřednictvím změn v aktivitě, lokalizaci nebo sestavování, které jsou přirozeně nestabilní, a proto se rychleji čistí vlastními proteolytickými okruhy buňky.

„Ukazuje se, že degradace vyvolaná inhibitory je překvapivě rozšířená,“ říká Natalie Scholes, vedoucí postdoktorandský výzkumník v CeMM a první autor studie. „Naše data ukazují, že malé molekuly neblokují pouze kinázovou aktivitu; mohou posouvat proteiny do konformací, které buňka rozpozná jako nestabilní. To znamená, že inhibitory mohou fungovat jako degradátory a přidávají zcela novou vrstvu k tomu, jak tyto léky fungují.“

Tři případové studie, jeden jednotící princip

K rozboru těchto mechanismů se výzkumníci zaměřili na tři kinázy s velmi odlišným osudem: Výzkumníci tento princip ilustrovali na třech příkladech: jedna kináza (LYN) byla eliminována během několika minut, jakmile inhibitor přepnul svou přirozenou stabilitu; další (BLK) se rozložil až po uvolnění z buněčné membrány do cytosolu komplexem proteázy vázaným na membránu; a třetí (RIPK2) byl vyčištěn po vytvoření velkých proteinových shluků, které buňka rozpoznala a odstranila pomocí svého recyklačního zařízení. Tyto případy společně ilustrují širší pravidlo: inhibitory mohou „přeplňovat“ endogenní degradační dráhy, čímž kinázy posouvají do nestabilních stavů, které buněčný aparát kontroly kvality odstraňuje.

Tato studie ukazuje, že degradace není anomálií, ale součástí farmakologického spektra inhibitorů kináz. Pochopení této dimenze by nám mohlo pomoci navrhnout lepší léky, které kinázy nejen umlčí, ale úplně je odstraní – a v některých případech to může vysvětlit neočekávané účinky stávajících terapií.“

Georg Winter, ředitel AITHYRA Institute for Biomedical AI, pomocný hlavní řešitel v CeMM a hlavní autor studie