Studie zahrnující tyrkysové zabijáky klíčového mechanismu stárnutí mozku

Je známo, že stárnutí a neurodegenerace narušují produkci funkčních proteinů v buňkách – proces zvaný „proteostáza“ nebo proteinová homeostáza. Zejména mozkové buňky padají na narušení proteostázy, které jsou spojeny s akumulací proteinových agregátů u neurodegenerativních onemocnění.

V nové studii Publikováno Ve vědě vědci Stanford objevili kaskádu událostí, která vede k klesající proteostáze ve stárnoucích mozcích.

Zjištění na základě studia tyrkysového zabijáka položí základ pro rozvoj terapií, které mohou bojovat a zabránit Neurodegenerativní onemocnění U lidí – a postupný pokles mentálních schopností, kterým budeme jednoho dne čelit.

„Víme, že mnoho procesů se stárne nefunkční, ale opravdu nechápeme základní molekulární principy, proč stárneme,“ řekla autorka studie Judith Frydman, předsedkyně Donalda Kennedyho ve škole humanitních a věd ve Stanfordu. „Naše nová studie začíná poskytovat mechanistické vysvětlení pro jev široce pozorovaný během stárnutí, což je zvýšená agregace a dysfunkce v procesech, které vytvářejí proteiny.“

Umístění problému

Tyrkysová zabijáka, Nothobranchius Furzeri, je zářivě barevná ryba, která se přizpůsobila v pomíjivých sladkovodních bazénech africké savany. Killifish, nejkratší obratlovci chováni v zajetí, rozvíjejí mnoho problémů, jak stárnou a poskytují skvělý model zrychleného stárnutí. Studium proč a jak by mozek stárnutí byl těžší u zvířat delšího života, jako jsou myši.

Aby se vědci provedli nový objev, provedli komplexní zkoumání proteostázy v mozcích stárnoucího zabijáka. Vědci porovnávali mladé, dospělé a staré zabijáky. Podívali se na různé hráče v produkci proteinů, jako jsou koncentrace aminokyselin, hladiny přenosové RNA, Messenger RNA (mRNA), proteiny a další.

V buňkách vyvažuje proteostáza Syntéza proteinů a degradace a také zabraňují agregaci proteinů – harmoby shluky proteinů, které mohou vyplynout z chyb při skládání proteinů. Dysfunkce a agregace proteostázy jsou součástí řady molekulárních a buněčné změny Klasifikováno jako stárnoucí znaky. Proteostasis získala pozornost jako pravděpodobné spojení mezi stárnutí mozku a neurodegenerativní onemocnění spojená s agregací proteinů, jako je Alzheimerova.

Frydmanova laboratoř zkoumá, jak buňky dosahují proteostázy a dříve se zaměřily na to, jak stárnutí ovlivňuje proteostázu v jednoduchých modelech stárnutí poskytované kvasinkami a kulatými otvory. Nová studie potvrzuje, že procesy stárnutí pozorované v těchto jednoduchých organismech odrážejí procesy ve složitějších obratlovcích, jako je Killifish – a lidé.

„Se stárnutím se problémy záhadně objevují na mnoha úrovních – na mechanistické, buněčné a orgánové úrovni -, ale jednou z nich je to, že všechny tyto procesy jsou zprostředkovány proteiny,“ řekl Frydman. „Tato studie potvrzuje, že během stárnutí ústřední stroje, které způsobuje, že proteiny začnou mít problémy s kvalitou.“

Nakonec tým lokalizoval narušení ve specifické fázi syntézy proteinů nazývaného prodloužení translace. V tomto kroku ribozom stanoví svou roli buněčného aparátu zodpovědného za přeměnu mRNA na proteiny pohybem podél mRNA a přidáním aminokyselin jeden po druhém. Ve stárnoucích rybích mozcích vědci zdokumentovali ribozomy srážky a zastavení, což mělo za následek snížené hladiny proteinů a agregace proteinů.

„Naše výsledky ukazují, že změny rychlosti pohybu ribozomu podél mRNA mohou mít hluboký dopad na Homeostáza proteinu-a zdůrazňují základní povahu „regulované“ rychlosti překladu různých mRNA v souvislosti se stárnutím, “řekl Jae Ho Lee, spoluvylovník příspěvku, který na tom pracoval jako postdoktorand ve Frydman Lab. Nyní je asistentem na Stony Brook University.

Toto zjištění pomohlo osvětlit další stárnoucí tajemství. Jeden z charakteristických znaků stárnutí ve všech organismech, včetně lidí, se nazývá „oddělení proteinu transcriptu“. V tomto jevu již změny hladiny některé mRNA korelují se změnami hladin proteinů u věkových jedinců.

Nová studie ukazuje, že změny syntézy proteinů během stárnutí, včetně ribozomů, mohou vysvětlit „oddělení proteinu“. Protože mnoho postižených proteinů je zapojeno do udržování a integrity genomu, tato nová pozorování racionalizují, proč tyto procesy klesají během stárnutí.

„Ukazující, že proces produkce proteinů ztrácí věrnost se stárnutím, poskytuje druh základního zdůvodnění, proč všechny tyto ostatní procesy začínají selhat s věkem,“ řekl Frydman. „A samozřejmě, klíčem k řešení problému je pochopit, proč se to pokazilo. Jinak se jen vrhnete do tmy.“

Budoucí výzkum stárnutí

Jako další krok vědci prozkoumají přímo, jak dysfunkce ribozomu-kterou identifikovali jako klíčový viník klesající proteostázy-mohou přispět k neurodegenerativním poruchám souvisejícím s věkem u lidí. Chtějí také vědět, zda cílení na účinnost překladu nebo kontroly kvality ribozomu při léčbě může obnovit proteostázu v mozkové buňky a dokonce zpoždění kognitivního poklesu souvisejícího se stárnutím.

„Tato práce poskytuje nové poznatky o biogenezi proteinu, funkce a homeostáze obecně a také nový potenciální cíl pro zásah do onemocnění spojených s stárnutím,“ řekl Lee.

Výzkumný tým navíc zkoumá, co vede k kognitivnímu poklesu, jak stárneme a jak modulace takové procesy mohou utvářet dlouhověkost v řadě různých druhů.