Studie zjistí, že blokuje drobné sestřihování obrubních růst nádoru u více typů rakoviny

Australští vědci objevili slibnou novou strategii k potlačení růstu agresivních a těžko léčivých rakovin zaměřením na specializovaný molekulární proces známý jako „drobné sestřih“.

Publikováno v Zprávy EMBO, studieS názvem „Inhibice menšího sestřihu omezuje růst širokého spektra rakoviny“, ukazuje, že blokování drobného sestřihu může výrazně zpomalit růst nádoru v rakovině jater, plic a žaludku, zatímco odchází zdravé buňky do značné míry nezranění.

Výzkum na zvířecích modelech a lidské buňkyZ australského lékařského výzkumného institutu Wehi demonstruje potenciál této strategie zaměřit se na rakoviny poháněné mutacemi běžných genů způsobujících rakovinu.

Proč záležitosti menšího sestřihu

Splikace je to, jak buňky mění dlouhé prameny RNA na kratší kusy zvané Messenger RNA, která poskytuje šablonu pro produkci proteinů.

Zatímco hlavní sestřih provádí 99,5% této práce, menší sestřih je nezbytným procesem pro zbývajících 0,05% genů, což postihuje asi 700 z 20 000 genů v Lidský genom.

Nový výzkum ukazuje, že blokování menšího sestřihu způsobuje akumulaci poškození DNA v rakovinných buňkách a aktivuje klíčovou cestu potlačující nádor, která vede k buněčné smrti. Je pozoruhodné, že zdravé buňky nejsou do značné míry ovlivněny.

Ačkoli to ovlivňuje pouze malou podložku genů, drobné sestřih je zásadní pro správnou expresi genů, které řídí růst a dělení buněk-což z něj vytváří potenciální Achillovy patu pro rakovinné buňky.

Důležité je, že mnoho z těchto genů je běžně uneseno rakovinami poháněnými mutacemi KRAS, které patří mezi nejčastější genetické změny nalezené u solidních nádorů.

WEHI Laboratory profesor Joan Heath uvedl, že vědci již dlouho vědí, že KRAS je ústředním bodem mnoha agresivních rakovin, ale snažil se tyto znalosti proměnit v široce efektivní léčbu.

„Mutace KRAS přicházejí v různých příchutích, což je velmi obtížné léčit, takže i s desetiletími vědeckého úsilí dosud došlo pouze k omezenému pokroku,“ řekl Prof Heath.

„Ale náš přístup je odlišný. Místo toho, abychom se snažili zacílit na specifické mutace, které se mohou vztahovat pouze na podmnožinu pacientů, narušujeme základní proces, na který se tyto rychle rostoucí rakoviny spoléhají.

„Tento výzkum nabízí nový způsob, jak vyřešit problém, který je dlouhodobě odolávající konvenční přístupy, s potenciálem pomoci mnohem širší skupině pacientů.“

Nárazový výsledek odhaluje cestu k novému ošetření

Používání modelů zebrafish a myší, stejně jako lidské plíce rakovinné buňkyVýzkum LED LED je první, kdo prokáže dopad inhibice menšího sestřihu in vivo modelů solidních nádorů.

Studie zjistila, že snižuje aktivitu proteinu kódovaného genem RNPC3 – základní složka menšího sestřihu – významně zpomaluje růst nádoru v rakovinách jater, plic a žaludku.

„Jen tím, že jsme na polovinu tohoto proteinu na polovinu, dokázali výrazně snížit zátěž nádoru,“ řekla Dr. Karen Doggett, první autor studie.

„To je výrazný výsledek, zejména vzhledem k tomu, jak odolné jsou tyto rakoviny obvykle.“

Studie také odhalila, že narušení menšího sestřihu spustí cestu nádoru p53, což je kritický obranný mechanismus v boji těla proti rakovině.

Daboval „strážce genomu“, protein p53 reaguje na poškození DNA zastavením dělení buněk, zahájením opravy DNA nebo spuštění buněčné smrti. Tato známá cesta je často mutována nebo deaktivována u mnoha rakovin, což umožňuje těmto buňkám růst nekontrolovaně.

„Blokování drobných sestřih vede k poškození DNA a aktivuje tuto kritickou defenzivní reakci, což znamená, že rakoviny s funkční cestou p53 budou pravděpodobně zvláště zranitelné této strategii,“ řekl Dr. Doggett.

„Tím se otevírá dveře k léčbě, která by mohla být efektivnější a méně toxická, a nabízí naději pacientům s agresivními rakovinami, které v současné době mají omezené možnosti.“

Spolupráce s objevováním drog

Pro hledání sloučenin, které by mohly bránit drobnému sestřihu, se výzkumný tým obrátil na Národní centrum objevování drog se sídlem ve Wehi, s obrazovkou více než 270 000 molekul podobných lékům, které identifikují několik slibných hitů.

„Ověřili jsme menší sestřih jako přesvědčivý terapeutický cíl – nyní je výzvou vyvinout sloučeninu léčiva, která ji může bezpečně a efektivně inhibovat,“ řekl Prof Heath.

Výzkum vychází z hluboké odbornosti Wehi v oblasti objevování genů a biologie rakoviny a ukazuje sílu spolupráce v různých laboratořích a technologiích.

„Jednou ze silných stránek této studie je šířka modelů a nádor Typy, které jsme použili, “řekl Prof Heath.

„Nepokojili jsme jen jeden druh rakoviny ani nepoužívali jednu metodu analýzy. Tato rozmanitost v našem přístupu nám dává jistotu, že naše strategie by mohla být relevantní napříč mnoha formami rakoviny, a to nejen v úzkém souboru podmínek.“