Studie zjistí, že imunitní buňky podkopávají terapii rakoviny spuštěním jejich vlastní smrti

Tým vědců Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) učinil důležité zjištění o tom, proč geneticky upravené imunitní buňky někdy nedokončí práci, když je dána jako léčba rakoviny. Nový objev vrhá světlo na tendenci těchto modifikovaných buněk, aby ztratily sílu nebo dokonce sebezničení, než plně zničí nádor. Toto je hlavní problém, například v terapii chimérické antigenové receptoru (CAR) T buněk.

Výzkumný tým vedený buněčným terapeutem a specialistou na vývoj léčiva Christopher A. Klebanoff, MD, předtím zjistil, že inženýrství Imunitní buňky Ztráta perzistence kvůli interakci mezi proteinem zvaným FAS, který sedí na jejich povrchu, a molekulou, která se váže na protein, zvaná FAS ligand (FAS-L). Tato interakce aktivuje FAS, který způsobuje imunitní buňku k sebezničení (proces zvaný apoptóza).

Nyní vědci učinili překvapivé zjištění, že FAS-L je produkován samotnými imunitními buňkami.

„Jdeme do mimořádných délek, abychom vyráběli geneticky upravené buňky, a nyní zjistíme, že v sobě nesou semena své vlastní ničení,“ říká Dr. Klebanoff. „Vyjadřují velmi vysokou úroveň molekuly, která funguje jako meč, který mohou použít k spáchání sebevraždy nebo eliminují své bratry – jiné imunitní buňky.“

Tento jev může brzdit účinnost mnoha druhů buněčných terapií, včetně léčby prováděných pro každého pacienta, jako jsou buňky CAR-T, a také ty, které jsou vyrobeny jako „mimo polici“, jako jsou geneticky upravené přirozené zabijáky (CAR-NK) buňky.

Zjištění o FAS-L ukazují cestu k reengineringu T buněk a dalších imunitních buněk, aby se zabránilo tomuto fatálnímu úskalí. Prevence interaktivní signalizace mezi FAS a FAS-L by mohla umožnit buněčným terapiím důsledněji fungovat pro pacienty.

The objev je hlášeno 22. července v Rakovina přírody: „Perzistence lymfocytů s motorem pro automobily se řídí ligandem FAS-Fas Autoregulační obvod“

Nalezení výrobního místa FAS-ligandu a dopadu na buněčné terapie

Vědci dříve věřili, že FAS-L je produkován nádorovými buňkami-nebo buňkami, které je obklopují a podporují-jako součást obrany proti imunitnímu útoku. Chyběly jim však solidní důkazy podporující tento předpoklad.

Pro detekci zdroje FAS-L vytvořil tým odborníků MSK z různých disciplín expresi s jedním buňkami „atlas“ pomocí buněk od více než 50 pacientů s různými typy rakoviny. Součástí analýzy byla sbírka vzorků od pacientů, kteří dostávali terapii CAR-T buněk.

Analýza odhalila několik klíčových zjištění o FAS-L:

1. Samotné T buňky a NK buňky jsou hlavním zdrojem FAS-L. (To platí i poté, co byly vytvořeny.)
2. Přítomnost FAS-L byla dostačující, aby způsobila CAR-T buňky a vytvořily buňky NK, aby se eliminovaly.
3. Je důležité, že buňky CAR-T a NK nevyžadují FAS-L k ničení rakovinných buněk.

„U rakovin, které jsme studovali, se zdá, že účinek FAS-ligandu na terapii je přísně negativní-jako brzda, která omezuje dlouhověkost buněk inženýrských buněk,“ vysvětluje Dr. Klebanoff. „Chtěli jsme přijít na to, jak deaktivovat FAS-L, aby se zvýšila síla buněčných imunoterapií.“

Snažit se blokovat signál mezi receptory FAS-ligandu a FAS

Na základě těchto překvapivých zjištění vyvinuli vědci technologii genetického inženýrství, která blokuje signál mezi FAS-L a FAS. Vytvořili návnadovou receptor zvaný FAS-DNR, který se váže na FAS-L, ale nespustí proces sebezničení. Když byl tento návnadový receptor přidán do buněk lidského CAR-T a CAR-NK, buňky trvaly déle a měly větší účinnost proti nádorům.

„Když zbrojíme buňky CAR-T a CAR-NK s těmito návnadovými receptory, jsou chráněny před apoptózou, i když existuje velké množství zapojení FAS-ligandu,“ říká Fei yiPh.D., výzkumný pracovník v laboratoři Klebanoff a první autor studie.

Dr. Klebanoff říká, že použití receptorů FAS-DNR Decoy by mohlo být široce použitelné a zlepšilo buněčné terapie pro mnoho typů rakoviny. Strategie blokování aktivace FAS je již začleněna do klinických studií. Ale vědět, že FAS-L je na samotných imunitních buňkách, usnadňuje negování jeho účinků.

„To nám umožňuje napravit výzvu vytrvalosti s inženýrskými buňkami dříve, než budou vráceny do pacienta,“ říká Dr. Klebanoff.

Dr. Klebanoff připisuje týmu vědců MSK, kteří tento nález vytvořili, včetně kolegů odborníků na buněčnou imunobiologii a buněčnou terapii, včetně Katharine Hsu, MD, Ph.D., Jae Park, MD a Anthony Daniyan, MD a odborníků na biologii, včetně Caleb Lareau, Ph.d ..

„Byla to mimořádná spolupráce vedená FEI a umožňovala jedinečné prostředí na MSK napříč mnoha odděleními,“ říká Dr. Klebanoff.