Studie zjistila, že změny počtu kopií DNA pomáhají melanomu vyvinout rezistenci vůči imunoterapii

Studie vedená výzkumníky UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center odhaluje, jak se melanom, nejsmrtelnější forma rakoviny kůže, vyvíjí tak, aby odolával imunoterapii, a identifikuje potenciální strategii, jak této rezistenci předejít nebo ji zvrátit.

Tým zjistil, že recidivující melanomové nádory často získávají varianty s počtem kopií genomové DNA, které odstraňují nebo amplifikují části DNA. Tyto varianty často ovlivňují geny, které řídí rakovinné buňky‚ schopnost sebedestrukce v reakci na poškození způsobené imunitní útok. Kumulativní účinek změn počtu kopií, často zahrnujících více kopií buněčná smrt genů, umožňuje rakovinným buňkám přežít imunitní útoky, což vede k relapsu nebo opětovnému růstu nádorů měsíce nebo roky po zmenšení nádoru vyvolaného počáteční terapií.

Zjištěnízveřejněno v časopise Imunitanaznačují, že zvýšení náchylnosti nádorových buněk k sebedestrukci po imunitních útocích by mohlo pomoci udržet nebo obnovit účinnost inhibitorů imunitního kontrolního bodu, což je široce používaná forma imunoterapie rakoviny.

„Studie o tom, jak se genomy rakoviny vyvíjejí, aby získaly odolnost vůči terapiím, se často zaměřují na malé nebo bodové mutaceRoger Lo, profesor medicíny, dermatologie a molekulární a lékařské farmakologie na David Geffen School of Medicine na UCLA a hlavní autor studie.

Odolnost vůči imunoterapii, zejména inhibitorům imunitního kontrolního bodu, zůstává jednou z největších výzev v léčbě rakoviny. Zatímco mnoho pacientů s melanomem zpočátku dobře reaguje na inhibitory kontrolních bodů, u 40–60 % nakonec dojde k relapsu, když se rakovina adaptuje a stane se rezistentní.

Aby vědci pochopili, jak se nádory časem stávají rezistentními, analyzovali vzorky nádorů od pacientů před a poté, co prodělali relaps po léčbě inhibitory imunitního kontrolního bodu. Analyzovali také nádory z operací, po kterých následovala adjuvantní kontrolní terapie a následně z biopsií při recidivách. Kombinovali analýzu dat získaných z nádorů od pacientů s analýzami publikovaných screeningových studií zaměřených na definování všech genů rezistence na imunoterapii rakoviny a také s analýzami buněčných kultur a myších modelů, které vyvinul tým UCLA.

Tým poté testoval, zda by farmakologická senzibilizace nádorů k programované buněčné smrti nebo apoptóze znovu zvýšila citlivost nádorů na imunoterapii. V buněčných i myších modelech snížení apoptotického prahu nádorových buněk obnovilo schopnost zabíječských imunitních nebo T buněk indukovat apoptózu rakovinných buněk. Na myším modelu melanomu byl tým UCLA schopen zabránit relapsu nádoru, pokud byl k léčbě reziduálních nádorů, které reagovaly na imunoterapii, přidán proapoptotický lék.

„Tato zjištění ukazují na slibnou preventivní terapeutickou strategii,“ řekl Dr. Lo, který je členem UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. „Pokud dokážeme včas zasáhnout a zaměřit se na začínající rezistentní rakovinné buňky v reziduálních nádorech, můžeme být schopni prodloužit účinnou trvanlivost imunoterapie u pacientů s melanomem.“

Studie také odhaluje důležitost sledování vývoje nádoru na úrovni jednotlivých buněk. Pomocí jednobuněčného sekvenování celého genomu tým zjistil, že některé genetické změny související s rezistencí již byly přítomny v malých podskupinách nádorové buňky před zahájením léčby.

Navíc recidivující nádory obsahují heterogenní subklony s odlišnými permutacemi kritických variací počtu kopií DNA. Variace počtu genomových kopií přispívají k rezistenci ještě před zahájením terapie a podporují přirozený výběr pro vývoj rezistence po zahájení terapie. Pro některé pacienty nemusí být vyčkávací nebo monitorovací přístup během remise optimální.

Budoucí výzkum se zaměří na rozšíření analýz tak, aby zahrnovaly více pacientů, experimentální modely a další genomické techniky. Dalším cílem je vyvinout klinickou studii určenou ke snížení počtu relapsů.

Prvními autory studie jsou Mingming Wu, postdoktorandský výzkumník na UCLA, Shiyue (Sabrina) Yang, kandidát na doktorát UCLA, Zhentao Yang, projektový vědec v oddělení dermatologie na UCLA Health, a Jian Fan, postdoktorandský výzkumník na UCLA Health. Dalšími autory UCLA jsou Shirley H. Lomeli, Prashanthi Dharanipragada, Gatien Moriceau, Robert Damoiseaux a Sixue Liu. Mezi další spoluautory patřili spolupracovníci z Vanderbilt-Ingram Cancer Center a California Pacific Medical Center.