Úpravy Parkinsonovy choroby – zobrazení zánětlivého enzymu pro úpravu RNA

Parkinsonova choroba (PD) je neurodegenerativní porucha, u kterého a-synuklein protein abnormálně agreguje v mozkových buňkách, což způsobuje poškození neuronů. Prostřednictvím mezinárodní spolupráce vědci společnosti Kaist odhalili, že úpravy RNA hrají klíčovou roli při regulaci neuroinflamace, klíčové patologie Parkinsonovy choroby.

Papír je Publikováno v časopise Pokroky vědy.

Výzkumný tým vedený profesorem Minee L. Choi z Katedry mozku a kognitivních věd ve spolupráci s University College London (UCL) a Francis Crick Institute zjistil, že enzym editující RNA a ADAR1 hraje důležitou roli při kontrole imunitních odpovědí v astrocytech. gliové buňky To vyvolává ochranné reakce v mozku a prokázalo, že tento mechanismus je kriticky zapojen do progrese Parkinsonovy choroby.

Výzkumný tým profesora Choi vytvořil model ko-kultivace složený z astrocytů a neuronů odvozených z kmenové buňky Pocházející z pacientů s Parkinsonovou chorobou za účelem studia zánětlivých reakcí mozkových imunitních buněk. Poté s modelem léčili agregáty a-synukleinu, o nichž je známo, že způsobují Parkinsonovu chorobu, a analyzovali, jak Imunitní buňky„Změnily se zánětlivé reakce.

Zjistili, že časné patologické formy a-synukleinu, známého jako oligomery, aktivovaly cesty receptoru podobné mýtnému, která působí jako senzor nebezpečí v astrocytech, jakož i cestou interferonové odezvy, imunitní signalizační síť, která bojuje proti virům a patogenům. Během tohoto procesu byl enzym editace RNA adar1 exprimován a transformován do izoformy se změněnou proteinovou strukturou a funkcí.

Zejména aktivita editace RNA ADAR1, která normálně funguje k regulaci imunitních odpovědí během Virové infekce Přeměnou adenosinu (A) na inosin (I) prostřednictvím procesu známého jako úpravy A-to-I RNA je zjištěno, že je abnormálně zaměřen na geny, které způsobují spíše zánět než za normálních podmínek. Tento jev byl pozorován nejen v neuronových modelech odvozených od pacientů, ale také v postmortálních mozkových tkáních od skutečných pacientů s Parkinsonovou chorobou.

To přímo dokazuje, že dysregulace editace RNA indukuje chronické zánětlivé reakce v astrocytech, což nakonec vede k neuronální toxicitě a patologické progresi.

Tato studie je významná v tom, že nově identifikovala regulaci editace RNA v astrocytech jako klíčový mechanismus za neuroinflamační reakce. Zejména to naznačuje, že ADAR1 by mohl sloužit jako nový genetický cíl pro léčbu Parkinsonovy choroby.

Je také pozoruhodné, že studie odrážela skutečné patologické charakteristiky pacientů tím, že využila precizním modelů na bázi pluripotentních kmenových buněk specifických pro pacienta pro onemocnění mozku.

Profesor Minee L. Choi uvedl: „Tato studie ukazuje, že regulátor zánětu způsobený agregací proteinů funguje v nové vrstvě úpravy RNA a nabízí zcela odlišnou terapeutickou strategii od stávajících přístupů k léčbě Parkinsonovy choroby.“

Dále zdůraznila: „Technologie úpravy RNA by se mohla stát důležitým bodem obratu ve vývoji terapeutik pro neuroinflamaci.“